一种负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系及其制备方法与应用。本发明专利技术中羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物具有良好的生物相容性，并且其氨基在正常生理环境下带有一定的电正性，可用于负载包括核酸、多肽和蛋白类带负电的药物，实现炎症、癌症等疾病的治疗；通过简单易操作的静电相互作用自组装法，可通过简单的一步法制备形成。并且所修饰的稳定的氮氧有机自由基还具有优异的顺磁响应效应，可实现高效的磁响应性药物靶向递送，增强药物在肿瘤部位发挥的肿瘤杀伤效果。增强药物在肿瘤部位发挥的肿瘤杀伤效果。增强药物在肿瘤部位发挥的肿瘤杀伤效果。

【技术实现步骤摘要】
一种负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药
更具体地，涉及一种负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]现有技术研究发现越来越多的蛋白多肽类药物具有抗肿瘤的效果，但是游离的蛋白多肽类药物在环境中稳定性较差，并且摄入机体时容易被机体中的酶等各种因素影响，导致失活，进入机体后的效果显著降低。为了提高蛋白多肽类药物的稳定性及生物利用率，现有技术常将蛋白多肽类药物负载在纳米递药体系上对其进行保护，通过靶向因子到达病灶，释放达到抗肿瘤的效果。如中国专利申请CN113956327A 公开了一种靶向人APC蛋白的多肽，具有毒性副作用小、特异性强的靶向效果，在制备成药物使用时需要结合药学上可接受的载体。可见，迫切需要提供一种可以负载蛋白药物的纳米递送体系。

技术实现思路

[0003]本专利技术要解决的技术问题是克服现有蛋白多肽类药物缺少载体递送体系的缺陷和不足，提供一种负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系。
[0004]本专利技术的目的是提供所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系的制备方法。
[0005]本专利技术另一目的是提供所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系的应用。
[0006]本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
[0007]一种负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系，所述高分子纳米递送体系为羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物，其上负载蛋白药物。
[0008]本专利技术中羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物具有良好的生物相容性，并且其氨基在正常生理环境下带有一定的电正性，可用于负载包括核酸、多肽和蛋白类带负电的药物，实现炎症、癌症等疾病的治疗；通过简单易操作的静电相互作用自组装法，可通过简单的一步法制备形成，相较于现有多数基于有机高分子材料的纳米递送体系制备所用的纳米沉淀法，通过静电作用自组装方法可以不引入额外的有机溶剂，避免复杂除杂过程。除了作为有效安全的生物大分子药物递送的载体，所修饰的稳定的氮氧有机自由基还具有优异的顺磁响应效应，可实现高效的磁响应性药物靶向递送，增强药物在肿瘤部位发挥的肿瘤杀伤效果。
[0009]进一步地，所述蛋白药物为锰基蛋白纳米药物、胰岛素、牛血清白蛋白、白细胞介素、免疫抑制剂、抗体或抗原多肽。
[0010]更进一步地，所述锰基蛋白纳米药物的制备方法具体包括以下步骤：
[0011]将血清白蛋白溶解于水中，加入锰盐溶液，充分混匀后，调节pH值为10～11，搅拌
使纳米晶体生长，所得反应混合物透析除杂(多余的前驱体和杂质)，即得。
[0012]优选地，所述锰盐选自氯化锰、醋酸锰、硫酸锰中的一种或多种。
[0013]优选地，所述血清白蛋白与锰盐中锰的质量比为(1～10)：1.1。
[0014]优选地，所述搅拌使纳米晶体生长温度为室温。
[0015]优选地，所述透析的透析袋分子量为1000～5000Da，透析时间为8～24h。
[0016]氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺高分子可以与多数蛋白药物复合形成纳米药物递送体系，可以更好地保护蛋白药物的稳定性和生物活性。以生物矿化形成的二氧化锰白蛋白(锰基蛋白纳米药物)为例，该纳米递送体系可以发挥相较于单独锰基蛋白更强的肿瘤杀伤效果，并通过磁响应靶向到病灶局部实现治疗作用。
[0017]进一步地，所述羧基氮氧自由基选自3
‑
羧基
‑
2,2,5,5
‑
四甲基吡咯烷
‑1‑
氧基自由基、4
‑
羧基
‑
2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑1‑
氧基自由基、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶
‑1‑
氧基
‑4‑
氨基
‑4‑
羧基、7
‑
氮氧自由基硬脂酸中的一种或多种。
[0018]更进一步地，所述赖氨酸基聚酯酰胺聚合物由二元羧酸二对硝基苯基酯单体与二赖氨酸二对甲苯磺酸盐酯单体聚合得到。
[0019]另外的，本专利技术还提供了所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系的制备方法，具体包括以下步骤：
[0020]S1、将赖氨酸基聚酯酰胺聚合物与羧基氮氧自由基混合制成水溶液，加入羧基活化剂和偶联剂，混匀反应完全，透析，干燥，得羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物；
[0021]S2、将步骤S1所得羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物与蛋白药物混合均匀，使蛋白药物充分负载在羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物上，即得。
[0022]进一步地，步骤S2中，所述羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物与蛋白药物的质量比为(10～1000)：1。
[0023]更进一步地，步骤S1中，所述赖氨酸基聚酯酰胺聚合物与羧基氮氧自由基的质量比为(3～10):1。
[0024]进一步地，步骤S1中，所述羧基活化剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N
‑
二环己基碳二亚胺(DCC)、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
[0025]更进一步地，步骤S1中，所述偶联剂为N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)、4
‑
二甲胺基吡啶(DMAP)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)。
[0026]进一步地，步骤S1中，所述羧基活化剂和偶联剂与羧基氮氧自由基摩尔比为(1～2)：(1～2)：1。
[0027]更进一步地，步骤S1中，所述透析的透析袋分子量为1000～5000Da。透析时间为24～36h，每隔2～4h更换一次透析袋外的水。
[0028]进一步地，步骤S1中，所述反应的温度为20～30℃。优选地，所述反应的时间为16～48h。
[0029]优选地，步骤S1中，所述干燥为冷冻干燥。
[0030]另外的，本专利技术还要求保护所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0031]优选地，所述肿瘤为黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌。
[0032]本专利技术具有以下有益效果：
[0033]本专利技术中羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物具有良好的生物相容性，并且其氨基在正常生理环境下带有一定的电正性，可用于负载包括核酸、多肽和蛋白类带负电的药物，实现炎症、癌症等疾病的治疗；通过简单易操作的静电相互作用自组装法，可通过简单的一步法制备形成，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系，其特征在于，所述高分子纳米递送体系为羧基氮氧自由基修饰的赖氨酸基聚酯酰胺聚合物，其上负载蛋白药物。2.根据权利要求1所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系，其特征在于，所述蛋白药物为锰基蛋白纳米药物、胰岛素、牛血清白蛋白、白细胞介素、免疫抑制剂、抗体或抗原多肽中的一种或多种。3.根据权利要求2所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系，其特征在于，所述锰基蛋白纳米药物的制备方法具体包括以下步骤：将血清白蛋白溶解于水中，加入锰盐溶液，充分混匀后，调节pH值为10～11，搅拌使纳米晶体生长，所得反应混合物透析除杂，即得。4.根据权利要求3所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系，其特征在于，所述锰盐选自氯化锰、醋酸锰、硫酸锰中的一种或多种。5.根据权利要求3所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系，其特征在于，所述血清白蛋白与锰盐中锰的质量比为(1～10)：1.1。6.根据权利要求1所述负载蛋白药物的氮氧自由基修饰的高分子纳米递送体系，其特征在于，所述羧基氮氧自由基选自3
‑
羧基
‑
2,2,5,5
‑
四甲基吡咯烷
‑1‑
氧基自由基、4
‑
羧基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴钧，韩书彦，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：