用于糖尿病创面修复的细胞因子及其应用制造技术

一种细胞因子，以其为活性成分用于促进成纤维细胞的迁移，及其在制备促进糖尿病创面的修复药物和医疗器械中的应用，填补了糖尿病创面修复治疗难以达到预期效果的空白。面修复治疗难以达到预期效果的空白。面修复治疗难以达到预期效果的空白。

【技术实现步骤摘要】
用于糖尿病创面修复的细胞因子及其应用


[0001]本专利技术涉及一种蛋白质的用途，尤其是涉及一种细胞因子，其作为活性成分具有创面修复的作用，及其在制药和含药医疗器械中的应用。

技术介绍

[0002]皮肤是人体重要的屏障结构，它能保护内部组织器官使其免受外界机械损伤，对抵抗微生物感染、紫外线辐射和极端温度等外界不良刺激起到关键作用。然而也因为皮肤的特殊定位，使得它更容易受损，全球每年新增皮肤缺损病例逾千万例，然而，现有治法在皮肤修复特别是难愈创面的完整结构以及功能恢复上所起到的作用仍然有限。无法有效修复的创面严重影响病人的生理功能以及生活质量，增加社会医疗负担。如何有效促进创面愈合和皮肤再生，一直是全球需要共同面对的前沿焦点问题。
[0003]皮肤作为人体面积最大的器官，与其他器官一样也受神经支配调控。皮肤神经系统可对多种外源或内源性刺激激活，并根据具体刺激产生不同调控作用，实现感觉和体温调节等基本生理功能。外周神经系统还能通过在局部微环境分泌神经肽来营养和调节皮肤结构的自我更新，参与正常皮肤微环境的稳态调节。
[0004]临床观察和研究结果表明，神经系统也参与调控包括皮肤在内的多种组织再生过程，创伤性的或病理性造成的神经系统功能缺失常伴随各种组织再生困难的现象。感觉和自主神经支配受损的患者，如：脊柱裂和脊髓损伤患者，通常在脊髓损伤水平以下的伤口呈现愈合困难。糖尿病患者的压疮被认为是由于神经病变后长期压迫和血液循环受损导致的。
[0005]糖尿病创面是常见的糖尿病并发症之一，其具有慢性且难愈合特征。大约25％的糖尿病患者患有糖尿病足溃疡(diabetic foot溃疡，DFUs)，这也是一种最常见的难愈合创面类型。CN106540241A公开了一种纤维细胞生长因子治疗糖尿病足的方法，以重组牛碱性成纤维细胞生长因子喷涂创面，剂量为150AU/cm2，根据创面情况1～3天给予换药1次，2组均连续观察4周后评估疗效。CN111450312A公开了一种有效促进创面修复再生的水凝胶敷料，由肝素和bFGF制得肝素
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bFGF水凝胶敷料，使得肝素和bFGF在大于10天的时间内的稳定缓释促进慢性创面溃疡的创面愈合。
[0006]真皮和/或表皮的3D支架类似物在临床上用于伤口修复已有30年的历史，其中也包括一些糖尿病创面的患者。然而这些无机材料由于缺乏有序的细胞组合，与真实皮肤仍存在很大差距，无法完全替代正常皮肤完成日常的生理机能。而无论是异体移植还是患者自身组织的移植，依然会面临供体材料不足的困境。因此，提高创面原位区域细胞的自我修复能力，仍然是治疗策略之一。尽管一些可促进细胞增殖的生长因子，如：PDGF，已被FDA批准用于治疗糖尿病创面，但它们在临床应用上的最终效果仍然有限。这表明单纯通过提高细胞增殖的策略不足以解决复杂的糖尿病创面治疗问题。
[0007]因此，目前的糖尿病创面治疗仍缺乏快速有效的治疗方案，患者通常需要经历多次手术干预。由于治疗效果有限，糖尿病难愈性创面还是非创伤截肢的主要原因，给患者和
社会造成了很大的负担。
[0008]转化生长因子β(TGF
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β)是多种组织再生的关键信号通路之一，其作用结果会因为具体环境和参与分子的不同而呈现复杂多样性。配体分子的细胞来源也是影响功能的重要因素，真皮来源的TGF
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β具有抑制邻近上皮细胞的增殖的作用，而角质细胞表达的TGF
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β则会抑制成纤维细胞分泌的TGF
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β。尽管TGF
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β通路很早就被认为具有价值的治疗作用靶点，但是由于在机制上的研究空缺，针对其开发的治疗方法效果却与预期的仍存在差距。

技术实现思路

[0009]本专利技术的一个目的在于提供一种细胞因子，以其为活性成分用于促进糖尿病创面的修复。
[0010]本专利技术的另一个目的在于提供一种细胞因子，以其为活性成分用于促进成纤维细胞的迁移，利于糖尿病创面的修复。
[0011]本专利技术的再一个目的在于提供一种细胞因子，真皮层深层部位，在创面修复早期，在制备治疗糖尿病创面的药物中的应用。
[0012]本专利技术的又一个目的在于提供一种细胞因子在制备含药医疗器械中的应用。
[0013]一种细胞因子，系转化生长因子β3(TGF
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β3)，其普遍存在于哺乳动物中，如：但不限于：人、猴和鼠等，分子序列上具有高度同源性，如：SEQ ID No 1和SEQ ID No 2。
[0014]本专利技术中，转化生长因子β3包括与天然序列具有同源性的蛋白或多肽。这些蛋白或多肽可通过基因工程方式进行人为编辑和制造，也可以采用小分子或聚合物将这些与下游信号分子相结合的功能结构域进行共价结合，这些适合的小分子或聚合物是生物结合化学(Bioconjugate Chemistry)的一部分，并已经产生了相关的应用，比如：ADC类药物、酰基化或聚乙二醇化等。
[0015]在一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于98％人造转化生长因子β3。
[0016]在另一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于95％人造转化生长因子β3。
[0017]在另一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于93％人造转化生长因子β3。
[0018]在另一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于90％人造转化生长因子β3。
[0019]在另一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于85％人造转化生长因子β3。
[0020]在另一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于80％人造转化生长因子β3。
[0021]在另一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于75％人造转化生长因子β3。
[0022]在另一种具体的实施方案中，细胞因子为同源性大于70％人造转化生长因子β3。
[0023]本专利技术中，单细胞转录分析和小鼠疾病模型发现并建立了TGF
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β3与糖尿病创面的相关性，可促进成纤维细胞的迁移。对糖尿病皮肤(真皮层)施以TGF
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β3能显著促进糖尿病创面的修复，并具有高度特异性。
[0024]将本专利技术的细胞因子作用于体外细胞或体内细胞，以此达成促进成纤维细胞的迁移的目的，则应当理解为将本专利技术细胞因子作为药物使用。
[0025]将本专利技术的细胞因子作用于体外细胞或体内细胞，以此实现糖尿病创面修复的目的，则应当理解为将本专利技术细胞因子作为药物使用。
[0026]将本专利技术所示的TGF
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β3与其它辅料相混合，制成用于糖尿病创面修复的药物(制剂)。
[0027]这些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的，如：但不仅限于等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是为了与所述物质相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和吸收速率等，从而改善本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以转化生长因子β3为活性成分在制备用于促进成纤维细胞的迁移的药物中的应用。2.一种以转化生长因子β3为活性成分在制备治疗糖尿病创面药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的转化生长因子β3来自哺乳动物。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的转化生长因子β3来自人。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的转化生长因子β3还包括与天然结构同源性的蛋白。6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李青峰，周双白，欧敏祎，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：