气体灭菌的连续代谢监测仪制造技术

一种代谢分析物传感器，包括：基材，所述基材具有导电表面；干扰层，所述干扰层在所述导电表面上；酶层，所述酶层在所述干扰层上；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层在所述酶层上。所述干扰层或所述酶层被配置，使得所述代谢分析物传感器在灭菌后与在灭菌之前相比具有改善的性能特性。一种封装式连续代谢监测仪包括：密封容器；代谢传感器，所述代谢传感器在所述密封容器中以在所述代谢传感器从所述密封容器移除之后插入至患者体内，所述代谢传感器包括导电表面和酶层；电子操作电路，所述电子操作电路在所述密封容器中并联接至所述代谢传感器；以及灭菌气体在所述代谢传感器中的残余物。所述密封容器、所述代谢传感器和所述电子操作电路是在所述密封容器中使用所述灭菌气体一起进行灭菌。菌气体一起进行灭菌。菌气体一起进行灭菌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】气体灭菌的连续代谢监测仪
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年6月10日提交且题为“Sterilizable Metabolic Analyte Sensor”的美国临时专利申请No.63/037,072的优先权；以及于2021年1月6日提交且题为“Metabolic Analyte Sensor with Integrated Radio”的美国临时专利申请No.63/134,397的优先权；以上各案均以引用方式并入本文中。

技术介绍

[0003]内科患者通常患有需要测量并报告生物状况的疾病或状况。例如，如果患者患有糖尿病，则患者准确了解其血液中的葡萄糖水平就很重要。传统上，糖尿病患者通过用小矛刺入手指而形成血滴，然后将测试条浸入血液中来监测其葡萄糖水平。将测试条置于手持式监测仪中，所述监测仪对血液执行分析并且将测量的葡萄糖水平直观地报告给患者。基于所报告的此水平，患者就吃什么食物或向其血液中注射多少胰岛素做出重要决定。尽管在一天中多次检查葡萄糖水平对患者来说可能是有利的，但由于疼痛和不便，许多患者未能充分地监测其葡萄糖水平。结果，患者可能进食不当或注射过多或过少的胰岛素。无论哪种方式，患者的生活品质均降低，并且对患者的健康和身体造成永久性损害的可能性增加。糖尿病是一种毁灭性疾病，如果控制不当，会导致可怕的生理状况，诸如肾衰竭、皮肤溃疡或眼睛出血，最终导致失明、疼痛和最终截肢。
[0004]定期准确监测葡萄糖水平对糖尿病患者至关重要。为了促进此种监测，连续葡萄糖监测(CGM)传感器是每天多次从在皮肤下区域采样的流体自动地测量葡萄糖的一类装置。CGM装置通常包括小外壳，电子装置位于所述小外壳中并且所述小外壳粘附至患者皮肤以佩戴一段时间。所述装置内的小针输送通常为电化学的皮下传感器。以此方式，患者可在其身体上安装CGM，并且CGM将提供自动且准确的葡萄糖监测多天，而无需患者或照护者采取任何行动。将理解，取决于患者需要，可按不同时间间隔执行该连续葡萄糖监测。例如，一些连续葡萄糖监测仪可被设置或编程为每分钟获取多个读数，而在其他情况下，连续葡萄糖监测仪可被编程或设置为每小时左右获取一次读数。将理解，连续葡萄糖监测仪可按不同间隔感测和报告读数。
[0005]连续葡萄糖监测是复杂的过程，众所周知，由于多种原因，血液中的葡萄糖水平会明显地上升/增加或降低/减小。因此，单次葡萄糖测量仅提供患者体内葡萄糖的瞬时水平的快照。此种单次测量几乎不能提供关于患者的葡萄糖用量如何随时间变化或患者对特定剂量胰岛素如何反应的信息。因此，即使遵守严格的测试条测试时间表的患者都有可能在饮食、运动和胰岛素注射方面做出错误决定。当然，这会因为患者在执行测试条测试时不太一致而加剧。为了让患者更全面地了解其糖尿病状况且获得更好的治疗效果，一些糖尿病患者现在使用连续葡萄糖监测。
[0006]电化学葡萄糖传感器通过使用电极来操作，所述电极通常检测在葡萄糖转化为葡萄糖酸内酯期间由酶的氧化导致的电流信号。然后可将电流信号与葡萄糖浓度关联。双电极(也被称为双极)设计使用工作电极和参考电极，其中参考电极提供工作电极所依据的参
考。参考电极基本上完成电化学电路中的电子流。三电极(或三极)设计具有工作电极、参考电极和对电极。对电极补充参考电极处的离子损失并且是离子电路的一部分。
[0007]常规CGM系统通常使用工作线，所述工作线使用钽芯，钽芯上沉积有薄的铂层。钽是相对坚硬的材料，因此能够不弯曲地压入至皮肤中，但可使用穿刺针来方便插入。此外，钽与铂相比价格低廉，此有利于经济的工作线。众所周知，酶层沉积在铂层上方，能够接受来自使用者血液的氧分子和葡萄糖分子。葡萄糖检测的关键化学过程在酶膜内发生。通常，酶膜具有分散在酶膜内的一种或多种葡萄糖氧化酶(GOx)。当葡萄糖分子与氧分子(O2)在葡萄糖氧化酶存在下结合时，形成葡萄糖酸盐分子和过氧化氢分子(H2O2)。在一种构造中，铂表面促进反应，其中过氧化氢反应产生水和氢离子，并且产生两个电子。通过跨铂线和参考电极施加的偏压电压，电子被吸引至铂中。以此方式，在铂中流动的电流的量值意欲与过氧化氢反应的次数有关，而过氧化氢反应的次数意欲与氧化的葡萄糖分子的数目有关。铂线上的电流的测量因此可能与患者的血液或组织间液(ISF)中的特定葡萄糖水平相关联。
[0008]不幸地，目前使用连续葡萄糖监测仪的成本对于许多可自其使用受益匪浅的患者来说过高。如上文大体上所描述，连续葡萄糖监测仪具有两个主要部件。首先，有用于电子装置、处理器、存储器、无线通信和电源的外壳。所述外壳通常可重复使用，并且可在诸如几个月的较长时间段内重复使用。该外壳然后连接至粘附至患者身体的一次性CGM传感器或与所述一次性CGM传感器通信，所述CGM传感器通常使用穿刺针将传感器皮下插入至患者体内。该传感器必须更换，有时每三天更换一次，并且可能每隔一周至少更换一次。因此，购买新的一次性传感器的成本对患者和保险公司来说是巨大的经济负担。正因如此，大量可受益于连续葡萄糖监测的患者无法使用此类系统，并且被迫依赖不太可靠且痛苦的刺手指监测。
[0009]对于CGM传感器，通常用电绝缘层包裹铂层，并且在制造期间移除绝缘层的带以暴露铂线的界定且有限部分，此将铂的该区域暴露于酶层。必须非常准确且精确地移除此带，因为这会影响传感器的整体电灵敏度。如所预期地，准确地形成此带使制造过程的费用、复杂性和不确定性增加。
[0010]此外，使酶层与铂层之间直接接触具有其他缺点。首先，铂线的暴露部分的实际可用暴露区域由于氧化污染而显著减少，这样还可能会引起不可预测且不希望的灵敏度结果。为了克服该缺陷，传感器必须经过复杂且持续的校准。此外，铂线与参考电极之间的偏压电压必须被设为相对较高，例如在0.4V至1.0V之间。需要此高偏压电压以将电子吸引至铂线中，但也用于将污染物从血液或ISF吸引至传感器中。诸如乙酰胺酚和尿酸的这些污染物干扰化学反应，从而引起错误且误导性的葡萄糖水平读数。
[0011]然后将工作线与参考电极相关联，并且在一些情况下与形成CGM传感器的一个或多个对电极相关联。在操作中，CGM传感器联接至小外壳中的电子装置并且与小外壳中的电子装置协作，例如，处理器、存储器、无线电台和电源位于所述小外壳中。CGM传感器通常具有一次性施用器装置，所述一次性施用器装置使用小的穿刺针来将CGM传感器皮下输送至患者体内。一旦CGM传感器就位，施用器即被丢弃，并且电子装置外壳附接至传感器。尽管电子装置外壳可重复使用并且可长时间使用，但CGM传感器和施用器需要经常更换，通常每隔几天就要更换。在此类已知的CGM传感器中，电子装置外壳具有在传感器外壳中的传感器的所有支持电子装置，诸如模拟前端、处理器、存储器和无线电，以及电池。通常，电池具有某
一省电感测电路，所述省电感测电路可检测电子装置外壳何时联接至CGM传感器。一旦感测到此类检测，则电池可用于为CGM传感器中的电子装置和工作线充分供电。以此方式，电池必须被设定大小以(1)允许长时间进行低功耗感测，此可持续一年或更本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种代谢分析物传感器，所述代谢分析物传感器包括：基材，所述基材具有导电表面；干扰层，所述干扰层在所述导电表面上；酶层，所述酶层在所述干扰层上；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层在所述酶层上；其中所述干扰层或所述酶层被配置，使得所述代谢分析物传感器在灭菌程序完成后与在所述灭菌程序之前相比具有改善的性能特性。2.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中：所述灭菌程序使用灭菌气体；并且所述代谢分析物传感器还包括所述灭菌气体在所述干扰层、所述酶层或所述葡萄糖限制层中的残余物。3.如权利要求2所述的代谢分析物传感器，其中所述灭菌气体为过氧化氢或环氧乙烷(EtO)。4.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中所述代谢分析物传感器的所述改善的性能特性为提高的稳定性。5.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中：所述代谢分析物传感器为葡萄糖传感器；所述酶层包含葡萄糖氧化酶(GOx)；并且所述代谢分析物传感器的所述改善的性能特性为对葡萄糖感测的提高的稳定性。6.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中所述代谢分析物传感器的所述改善的性能特性为对目标代谢分析物的提高的灵敏度。7.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中：所述代谢分析物传感器为葡萄糖传感器；所述酶层包含葡萄糖氧化酶(GOx)；并且所述改善的性能特性为对葡萄糖的提高的灵敏度。8.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中所述导电表面包含铂、铂/铱合金、铂黑、金或其合金、钯或其合金、镍或其合金或钛及其合金。9.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中所述导电表面包含碳同素异形体，包括纳米管、富勒烯、石墨烯或石墨中的一者或多者。10.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中所述干扰层包含由以下各物电聚合的聚合物：2
‑
胺苯酚、3
‑
胺苯酚、4
‑
胺苯酚、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生的吡咯、胺苯硼酸、噻吩、卟啉、苯胺、苯酚或硫代苯酚或其掺合物。11.如权利要求10所述的代谢分析物传感器，其中：所述代谢分析物传感器的所述改善的性能特性为稳定性；并且所述干扰层的所述稳定性由所述电聚合之前的单体浓度控制。12.如权利要求10所述的代谢分析物传感器，其中：所述代谢分析物传感器的所述改善的性能特性为稳定性；并且所述干扰层的所述稳定性由电聚合温度控制。13.如权利要求10所述的代谢分析物传感器，其中：
所述代谢分析物传感器的所述改善的性能特性为稳定性；并且所述干扰层的所述稳定性由所述电聚合中的添加剂控制。14.如权利要求13所述的代谢分析物传感器，其中所述添加剂包括磷酸盐缓冲液(PBS)、氯化钠(NaCl)或氯化钾(KCl)。15.如权利要求1所述的代谢分析物传感器，其中所述酶层包含响应于所述灭菌程序来实现所述改善的性能特性的蛋白质、聚合物或交联剂。16.如权利要求15所述的代谢分析物传感器，其中所述酶层的所述聚合物包括白蛋白、球蛋白、运铁蛋白或基于血基质的片段或基底膜蛋白。17.如权利要求15所述的代谢分析物传感器，其中所述酶层的所述聚合物包括羧甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇及其共聚物，或N
‑
(2
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羟丙基)
‑
甲基丙烯酰胺的共聚物。18.如权利要求15所述的代谢分析物传感器，其中所述酶层的所述交联剂包括二环己基碳化二亚胺、1
‑
乙基
‑3‑
(3
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二甲胺丙基)碳化二亚胺、N
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羟基琥珀酰亚胺、戊二醛或多官能氮丙啶。19.如权利要求15所述的代谢分析物传感器，其中所述酶层的所述交联剂包括聚碳化二亚胺、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲胺丙基)碳化二亚胺、N
‑
羟基琥珀酰亚胺、戊二醛或多官能氮丙啶。20.一种封装式连续代谢监测仪，所述封装式连续代谢监测仪包括：密封容器；代谢传感器，所述代谢传感器在所述密封容器中以在所述代谢传感器从所述密封容器移除之后插入至患者体内，所述代谢传感器包括导电层和酶层；电子操作电路，所述电子操作电路在所述密封容器中并联接至所述代谢传感器；以及灭菌气体在所述代谢传感器中的残余物；其中所述密封容器、所述代谢传感器和所述电子操作电路已在灭菌中在所述密封容器中使用所述灭菌气体一起进行灭菌。21.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述代谢传感器被配置为使得稳定性或灵敏度性能特性的水平在所述灭菌之后与在所述灭菌之前相比保持不变或得到改善。22.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，所述封装式连续代谢监测仪还包括：电池，所述电池在所述密封容器中、联接至所述电子操作电路；并且其中所述电池与所述密封容器、所述代谢传感器和所述电子操作电路一起进行灭菌。23.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述连续代谢监测仪为连续葡萄糖监测仪，并且所述代谢传感器为葡萄糖传感器。24.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述已灭菌的连续代谢监测仪具有用于接纳未灭菌的电子电路的端口，所述未灭菌的电子电路可操作地联接至所述已灭菌的电子操作电路。25.如权利要求24所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述未灭菌的电子电路包括无线电台。26.如权利要求24所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述未灭菌的电子电路包括电
池。27.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述灭菌气体为环氧乙烷(EtO)气体，并且所述残余物为EtO分子。28.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述灭菌气体为过氧化氢气体，并且所述残余物为过氧化氢分子。29.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述代谢传感器还包括：干扰层，所述干扰层在所述导电表面上；所述酶层，所述酶层在所述干扰层上；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层在所述酶层上；其中所述干扰层或所述酶层被配置为在所述灭菌之后提供相同水平或改善水平的性能特性。30.如权利要求29所述的封装式连续代谢监测仪，其中所述灭菌气体的所述残余物在所述干扰层、所述酶层或所述葡萄糖限制层中或上。31.如权利要求20所述的封装式连续代谢监测仪，其中：所述代谢传感器包括干扰层和所述酶层，所述酶层含有GOx；并且所述酶层或所述干扰层被配置为使所述GOx稳定，从而在所述灭菌之后提供所述相同水平或改善水平的性能特性。32.一种提供连续代谢监测仪的方法，所述方法包括：将代谢传感器和操作电子装置放置于非无菌容器中；密封所述非无菌容器；以及对所述非无菌容器进行灭菌，所述非无菌容器容纳所述代谢传感器和所述操作电子装置；其中在所述灭菌之后，所述代谢传感器包含灭菌气体的残余物。33.如权利要求32所述的方法，其中所述连续代谢监测仪为连续葡萄糖监测仪，并且所述代谢传感器为葡萄糖传感器。34.如权利要求32所述的方法，其中所述代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在所述灭菌之后与在所述灭菌之前相比保持不变或得到改善。35.如权利要求34所述的方法，其中所述性能特性为稳定性或灵敏度。36.如权利要求34所述的方法，其中所述代谢传感器包括：基材，所述基材具有导电表面；干扰层，所述干扰层在所述导电表面上；酶层，所述酶层在所述干扰层上；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层在所述酶层上；其中所述干扰层或所述酶层被配置为在所述灭菌之后提供相同水平或改善水平的所述性能特性。37.如权利要求36所述的方法，其中所述灭菌气体的所述残余物在所述干扰层、所述酶层或所述葡萄糖限制层中。38.如权利要求36所述的方法，其中：所述代谢传感器的所述性能特性为稳定性；
所述干扰层包含在电聚合中电聚合的聚合物；并且所述干扰层的所述稳定性由以下各者控制：所述电聚合之前的单体浓度、电聚合温度或所述电聚合中的添加剂。39.如权利要求34所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：H张，RJ布克，Q严，M吴，Y黄，M维洛克，J哈斯坎普，S索托，
申请(专利权)人：赞思健康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：