【技术实现步骤摘要】
一类羟基吡啶酮类化合物及其作为克服细菌生物膜耐药的抗生素增敏剂的应用
[0001]本专利技术属于医药领域，特别涉及一类羟基吡啶酮类化合物及其制备方法以及其作为克服细菌生物膜耐药的抗生素的增敏剂的应用。
技术介绍
[0002]全世界每年因细菌感染死亡的人数大约有1600万，而其中70％以上的难愈性慢性感染与细菌形成生物膜导致的耐药有关(Biotechnol.Adv.,2013,31:224
‑
245)。生物膜是微生物分泌至胞外的多聚基质粘附于介质表面形成的用于将其自身包裹于内的膜样结构。当细菌形成生物膜时，膜内细菌由于受到生物膜的屏蔽作用不易被宿主免疫系统清除降低抗生素的抑菌效能，导致抗菌药物的耐受性显著上升。因此，抑制细菌生物膜形成，降低细菌耐药性，提升抗生素的抑菌效能，有望缓解细菌耐药及难愈性慢性感染问题。
[0003]细菌生物膜形成主要受细菌群体感应系统(quorum sensing，QS)，GacS信号转导系统，以及3
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,5
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环二鸟苷(c
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一类羟基吡啶酮类衍生物，其特征在于具有如式I所示的化学结构：其中，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基的一种；R2为H,或者氨基甲基、酰胺基甲基、磺酰胺基甲基中的一种与5
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6碳原子直链烷基、取代芳烃基、杂环芳烃巯基结构中的一种相连的基团；R3为甲基，或者5
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6个碳原子直链烷烃酰胺基甲基、取代芳烃酰胺基甲基中的一种。2.根据权利要求1所述的羟基吡啶酮类衍生物，其特征在于具有如下所示的化学结构：3.一种根据权利要求2所述的羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1.1)将曲酸、氯化苄、氢氧化钠在溶剂中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物1；
(1.2)将化合物1、甲胺置于溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得到化合物2；(1.3)将化合物2、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺置于溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得到化合物3；(1.4)化合物3与水合肼在溶剂中加热回流反应，得到的反应液经纯化得到化合物4；(1.5)化合物4与酰氯R4COCl、吡啶在溶剂中反应，得到的反应液经纯化所得的化合物为化合物5a
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5d，所述的酰氯R4COCl对应为己酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯或2
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(4
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氟苯基)乙酰氯；(1.6)化合物5a
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5d与Pd/C在溶剂中，氢气氛围下进行反应，所得的反应液经纯化后得到化合物6a
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6d；此时的合成路线为：(2.1)将曲酸置于氯化亚砜中反应，粗产物继续与锌粉、浓盐酸进行反应，得到的反应液纯化即得化合物7；(2.2)将化合物7与甲醛在碱性条件下反应，将所得反应液纯化即得化合物8；(2.3)将化合物8与氯化苄、氢氧化钠水溶液在溶剂中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物9；(2.4)将化合物9与3,4
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二氢吡喃和对甲苯磺酸反应得到中间体，之后与甲胺置于溶剂中反应，纯化后得化合物10a；(2.5)将化合物10a、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺置于溶剂中反应，得到化合物11a；(2.6)化合物11a与水合肼在溶剂中加热回流反应，得到化合物12a；(2.7)将化合物12a与氯乙酰氯、三乙胺在溶剂中反应，得化合物13；(2.8)将化合物13与三氯化硼置于溶剂中反应，得化合物14；(2.9)将化合物14与以及氢氧化钾在溶剂中反应，得到化合物15a
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15j，其中对应的为2
‑
巯基苯并咪唑、5
‑
硝基
‑2‑
巯基苯并咪唑、5
‑
氰基
‑2‑
巯基苯并咪唑、2
‑
巯基
‑5‑
甲基苯并恶唑、5
‑
氯
‑2‑
巯基苯并恶唑、2
‑
巯基
‑6‑
甲基苯并噻唑、6
‑
氟
‑2‑
巯基苯并噻唑、2
‑
巯基
‑6‑
硝基苯并噻唑、2
‑
巯基咪唑或2
‑
巯基噻唑；此时的合成路线为：
(3.1)将化合物9与3,4
‑
二氢吡喃和对甲苯磺酸反应得到中间体，之后与R1NH2置于溶剂中反应，纯化后得化合物10b
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10e；(3.2)将化合物10b
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10e、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺置于溶剂中反应，得到化合物11b
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11e；(3.3)化合物11b
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11e与水合肼在溶剂中加热回流反应，得到化合物12b
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12e；(3.4)化合物12b
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12e、酰氯R5COCl或磺酰氯R5SO2Cl、吡啶在无水DMF中反应，得到的反应液经纯化得化合物16a
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16r，所述的酰氯R5COCl为庚酰氯、己酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫民，林静，刘君，侯劲松，孟影，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：
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