一种负载三氧化二砷前药的纳米递送系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术提供了一种负载三氧化二砷前药的纳米递送系统及其制备方法，本专利根据砷毒性和药效与价态之间的密切关系，将低毒的砷酸根作为ATO前药，构建一种负载ATO前药的纳米递送系统，利用ZnS多功能载体在肿瘤微环境触发下生成的H2S作为还原性激活剂，于肿瘤原位激活ATO前药为ATO，避免了ATO在正常组织器官产生毒副作用；同时在纳米粒表面包覆功能性的MnO2材料，在避免ATO漏释的同时ZnS@MnO2多功能载体可由肿瘤微环境触发原位降解，释放H2S、O2和Mn

【技术实现步骤摘要】
一种负载三氧化二砷前药的纳米递送系统及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及到一种负载三氧化二砷前药的纳米递送系统及其制备方法。

技术介绍

[0002]三氧化二砷(Arsenic trioxide，ATO)目前在临床上被用于急性早幼粒细胞白血病和原发性肝癌的治疗。但是，国内多中心临床研究结果表明，ATO注射剂仅对中晚期肝癌具有一定姑息治疗的作用，这主要是因为ATO半衰期较短，在体内的靶向性低，难以提高在肿瘤靶区的药物浓度。此外，ATO对正常组织器官的毒性也是限制其临床应用的关键问题。因此，提高ATO在肝癌部位的浓度，并避免其在正常组织产生毒性，对ATO更安全高效地治疗肝癌具有重要意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术根据砷毒性和药效与价态之间的密切关系，将低毒的砷酸根作为ATO前药，构建一种负载ATO前药的纳米递送系统，利用ZnS多功能载体在肿瘤微环境触发下生成的H2S作为还原性激活剂，于肿瘤原位激活ATO前药为ATO，避免了ATO在正常组织器官产生毒副作用；同时在纳米粒表面包覆功能性的MnO2材料，在避免ATO漏释的同时ZnS@MnO2多功能载体可由肿瘤微环境触发原位降解，释放H2S、O2和Mn
2+
，H2S和O2可协同实现代谢免疫治疗，Mn
2+
则可催化芬顿反应，用于化学动力学治疗，二者可协同砒霜，实现联合治疗肝癌效果。
[0004]针对ATO在治疗肝癌过程中，药物半衰期较短，在体内的靶向性低，毒性高等关键问题。本专利技术拟借助肿瘤微环境，构建一种负载ATO前药的纳米递送系统，为ATO更安全高效应用于临床以及肝癌的联合治疗提供新思路、新策略与新方法。具体解决三氧化二砷在正常组织分布广导致毒副作用的问题；解决三氧化二砷前药在肝癌部位特异性激活的问题；解决肝癌临床治疗效果不佳的问题。
[0005]本专利技术包括如下内容：
[0006]一种负载ATO前药的纳米递送系统的制备方法，所述包括以下步骤：
[0007](1)将Zn(Ac)2、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硫脲溶解于超纯水中，得到透明溶液；将混合液置于高压水热釜中，反应一定时间后通过离心，得到ZnS NPs。
[0008](2)将步骤(1)中所述ZnS NPs和Na2HAsO4溶解在去离子水中，搅拌过夜，制备的As
V
‑
ZnS NPs通过离心收集。
[0009](3)将步骤(2)中所述As
V
‑
ZnS NPs和高锰酸钾溶解在去离子水中，反应一定时间后通过离心，得到As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs。
[0010](4)将步骤(3)中所述As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs加至PAH溶液中，恒温水浴搅拌后，离心并水洗获得沉淀。
[0011](5)将步骤(4)中所述的产物加入PAA中，恒温水浴搅拌后，离心并水洗获得沉淀。
[0012](6)将步骤(5)中所述的产物然后将所得沉淀与mPEG
‑
5K
‑
NH2超声混合，加入EDC搅
拌后，离心并水洗收集，得PEG修饰的As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs。
[0013]进一步，所述步骤(2)中，所述ZnS NPs和Na2HAsO4·
7H2O的质量比优选为5:1。
[0014]所述步骤(2)中，所述搅拌温度优选25℃。
[0015]所述步骤(3)中，所述反应时间为2h～24h，优选6h。
[0016]所述步骤(3)中，所述反应时间为15～45min，优选25～35min。
[0017]所述步骤(1)～(6)中，所述离心转速为12000rpm。
[0018]本专利技术制得的产物可利用通过测定形态、粒径、Zeta电位和元素组成分布对递送系统进行表征；其功能可采用原子荧光光谱仪(AFS)、电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP)和便携式溶解氧测定仪进行考察。
[0019]本专利技术根据砷毒性和药效与价态之间的密切关系，将低毒的砷酸根作为ATO前药，构建一种负载ATO前药的纳米递送系统，利用ZnS多功能载体在肿瘤微环境触发下生成的H2S作为还原性激活剂，于肿瘤原位激活ATO前药为ATO，避免了ATO在正常组织器官产生毒副作用；同时在纳米粒表面包覆功能性的MnO2材料，在避免ATO漏释的同时ZnS@MnO2多功能载体可由肿瘤微环境触发原位降解，释放H2S、O2和Mn
2+
，H2S和O2可协同实现代谢免疫治疗，Mn
2+
则可催化芬顿反应，用于化学动力学治疗，二者可协同砒霜，实现联合治疗肝癌效果。
[0020]本专利创新性地将毒副作用明显的ATO设计成ATO前药，并将ATO前药、ZnS NPs与MnO2结合，构建了一种ATO前药递送系统，为降低ATO应用中的毒性提供了新思路、新策略与新方法。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0022]图1为As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs的透射电镜图。
[0023]图2(A)ZnS NPs和(B)As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs的X射线光电子能谱全谱。
[0024]图3(A)As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs在不同pH下As的累积释放；(B)As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs释放24h后ATO前药转化情况。
[0025]图4治疗期内各组小鼠的肿瘤体积变化图(1：空白组，2：As
V
组，3：AsⅢ组，4：ZnS NPs组，5：As
V
‑
ZnS NPs组，6：As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs组)。
[0026]图5负载ATO前药的纳米递送系统的制备方法流程示意图。
具体实施方式
[0027]下面结合实施例对本专利技术做进一步的详细说明，以下实施例是对本专利技术的解释而本专利技术并不局限于以下实施例。
[0028]实施例：
[0029]图5展示了负载ATO前药的纳米递送系统的制备方法流程示意图。
[0030]1.ZnS NPs的制备
[0031]采用水热反应法制备ZnS NPs。精密称取2mmol Zn(Ac)2溶解在50mL去离子水中，
并依次加入2g PVP和40mmol的硫脲，室温搅拌10min后，将透明溶液转移至1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种负载三氧化二砷前药的纳米递送系统，其特征在于：将三氧化二砷前药、ZnS NPs与MnO2结合，构建一种三氧化二砷前药递送系统。2.一种负载三氧化二砷前药的纳米递送系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将Zn(Ac)2、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硫脲溶解于超纯水中，得到透明溶液；将混合液置于高压水热釜中，反应后通过离心，得到ZnS NPs；(2)将步骤(1)中所述ZnS NPs和Na2HAsO4溶解在去离子水中，搅拌过夜，制备的As
V
‑
ZnS NPs通过离心收集；(3)将步骤(2)中所述As
V
‑
ZnS NPs和高锰酸钾溶解在去离子水中，反应一定时间后通过离心，得到As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs；(4)将步骤(3)中所述As
V
‑
ZnS@MnO
2 NPs加至PAH溶液中，恒温水浴搅拌后，离心并水洗获得沉淀；(5)将步骤(4)中所述的产物加入PAA中，恒温水浴搅拌后，离心并水洗获得沉淀；(6)将步骤(5)中所述的产物然后将所得沉淀与mPEG...

【专利技术属性】
技术研发人员：李范珠，朴寄纲，张悦，刘爱迪，程梦莹，
申请(专利权)人：浙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：