制备甲基{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯的方法技术

本申请涉及一种制备呈变体I晶形的式(I)的甲基{4,6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备甲基{4,6
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二氨基
‑2‑
[5
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氟
‑1‑
(2
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氟苄基)
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1H
‑
吡唑并[3,4
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b]吡啶
‑3‑
基]嘧啶
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基}氨基甲酸酯的方法
[0001]本申请涉及一种制备呈变体I晶形的式(I)的甲基{4,6
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二氨基
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氟
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氟苄基)
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吡唑并[3,4
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b]吡啶
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基]嘧啶
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基}氨基甲酸酯的新颖高效方法，其中式(I)化合物的变体I的X射线衍射图在5.9、6.9、22.7处显示2θ角的峰最大值，作为活性化合物纯度非常高并具有改良的固体处理物理性质。
[0002][0003]甲基{4,6
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二氨基
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氟
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氟苄基)
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吡唑并[3,4
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b]吡啶
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基]嘧啶
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基}氨基甲酸酯为一种用于治疗和/或预防心血管疾病的药物活性化合物。
[0004]式(I)化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，并且可用作预防和/或治疗心血管病症的药剂，例如治疗高血压及心力衰竭，包含慢性心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)、稳定及不稳定心绞痛、外周及心脏血管病症、心律不整，用于治疗血栓栓塞病症及局部缺血(例如心肌梗塞、中风、短暂性及缺血性发作)、外周灌注病症、预防再狭窄(例如血栓形成治疗后)、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、旁路，及用于治疗动脉硬化、气喘病症及泌尿生殖系统疾病(例如前列腺肥大、勃起障碍)、女性性功能障碍、骨质疏松症、青光眼、肺动脉高压、胃轻瘫、硬皮病及失禁。
[0005]如WO 2013/076168所述，式(I)化合物可以各种晶形和溶剂合物存在。式(I)化合物以五种多晶型存在，熔点为257℃(多晶型I)、253℃(多晶型II)、247℃(多晶型III)、246℃(多晶型IV)、234℃(多晶型V)、二甲基甲酰胺/水溶剂合物(DMF含量13.6％、水含量0.9％)、二二甲亚砜溶剂合物(化学计量值：26.8％DMSO)、三乙酸溶剂合物(29.7％乙酸盐)、单水合物(4.1％水)和二水合物(7.8％水)。WO 2011/147809和WO 2013/076168进一步描述一种制备式(I)化合物的方法。
[0006]在本专利技术上下文中，“呈变体I晶形的式(I)化合物”定义为呈变体I晶形的式(I)的甲基{4,6
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二氨基
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氟
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氟苄基)
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吡唑并[3,4
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b]吡啶
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基]嘧啶
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基}氨基甲酸酯，其中式(I)化合物变体I的X射线衍射图在5.9、6.9、22.7处显示2θ角的峰最大值。
[0007]在本专利技术上下文中，“呈变体I晶形的式(I)化合物”进一步表征为WO 2013/076168中变体I晶形的式(I)化合物变体；例如参考在5.9、6.9及22.7处或在5.9、6.9、16.2、16.5、24.1、22.7和24.7处具有2θ角的定义峰最大值的X射线衍射图；或经由在1707、1633和1475cm
‑1处或在1707、1633、1566、1475、1255和1223cm
‑1处具有定义谱带最大值的IR光谱；或借助于257℃的熔点。
[0008]WO 2020/126983(在本专利技术优先权日后公开)涉及一种新的甲基{4,6
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二氨基
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b]吡啶
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基}氨基甲酸酯活性化合物产物，其具有改良性质，例如在活性化合物产物的可分离性、活性化合物产物在分离及干燥后的排放能力以及活性化合物产物的运输能力、筛分能力及微粉化能力方面，并涉及一种生产及配制其剂型的方法。WO 2020/126983的全部内容通过引用并入本文。
[0009]式(I)的甲基{4,6
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二氨基
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氟苄基)
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b]吡啶
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基]嘧啶
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基}氨基甲酸酯的变体I晶形的制备方法在以下方案1中阐明，其中式(I)化合物变体I的X射线衍射图在5.9、6.9、22.7处显示2θ角的峰最大值，如WO 2013/076168所述。
[0010]方案1
[0011][0012][a)氯化锂、甲磺酸、乙醇；b)甲酰胺、甲醇钠/甲醇、乙醇；c)磷酰氯、乙腈、环丁砜；d)1.甲醇钠/甲醇、乙醇、2.氯化铵/乙醇；e)DMF、三乙胺、[(E)
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苯基二氮烯基(diazenyl)]丙二腈；f)Pd/C、氢、DMF；g)异丙醇、氯甲酸甲酯、三乙胺]。
[0013]WO 2013/076168被认为是最接近的现有技术文献。由于以下概述的各种原因，该最接近的现有技术文献中所述方法不适合以工业规模进行。
[0014]方案1的步骤a)和b)及WO 2013/076168的实施例6和7以分开的反应进行，中间分离式(IV)化合物。为了以工业规模进行该方法，这具有结晶期间仍存在于母液的酯成分损失的缺点。为了分离式(IV)化合物，必须进行分离及干燥的额外步骤，在工业规模方法中，具有增加生产设备的占用时间的缺点，导致生产成本相当高。进一步，在式(IV)化合物的后处理(work
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up)中需要用异丙醇进行精细洗涤步骤，以便从中间体除去甲磺酸的盐，这也增加生产成本。
[0015]当大规模进行方案1的步骤c)及WO 2013/076168所述实施例8时，观察到产物(化合物(VI))水解成输入材料(化合物(V))。这是以工业规模进行该方法的另一项主要缺点。
[0016]在本专利技术上下文中，“输入材料”与“起始材料”或“提取物(educt)”同义使用。
[0017]当根据方案1的步骤d)及WO 2013/076168的实施例9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备呈变体I晶形的式(I)的甲基{4,6
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二氨基
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氟
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氟苄基)
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吡唑并[3,4
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b]吡啶
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基]嘧啶
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基}氨基甲酸酯的方法，其中变体I的式(I)化合物的X射线衍射图在5.9、6.9、22.7处显示2θ角的峰最大值，其中式(I)化合物盐酸盐的制备为通过在作为溶剂的四氢呋喃中加热式(IX)化合物加入1.0当量至1.2当量氯甲酸甲酯，在1小时至10小时的反应时间内搅拌，分离式(I)化合物盐酸盐而进行，随后制备式(I)化合物二
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DMSO溶剂合物
式(I)化合物二
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DMSO溶剂合物的制备通过将式(I)化合物盐酸盐溶于DMSO，加入三正丁胺和活性碳，除去活性碳，冷却并加入乙酸乙酯使二
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DMSO溶剂合物结晶，分离呈晶形的二
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DMSO溶剂合物，并用DMSO与乙酸乙酯的混合物洗涤，随后制备呈变体I晶形的式(I)化合物，其中1.1将式(I)化合物二
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DMSO溶剂合物溶于DMSO，以DMSO与乙醇比例2：1至6：1w/w加入乙醇；1.2溶解的式(I)化合物随后通过加水从溶液中结晶出来；1.3将形成的悬浮液随后冷却至温度5℃至50℃；且1.4随后通过加入乙酸异丙酯，使步骤1.2形成的结晶聚结得到活性化合物产物，其中乙酸异丙酯质量与式(I)化合物质量加乙醇质量的总和的比例为0.3至2.0。2.根据权利要求1所述的方法，其中式(IX)化合物的制备为通过在氢存在下，在作为溶剂的NMP中，通过选自活性碳载钯、碳载铂、氢氧化钯及阮内镍的催化剂催化，氢化式(VIII)化合物，
加水结晶，分离得到式(IX)化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中式(VIII)化合物的制备为通过首先制备式(VIIIa)化合物式(VIIIa)化合物的制备通过将含浓盐酸的水加入含苯胺的水，然后依次加入亚硝酸钠水溶液、乙酸钠水溶液及丙二腈的乙醇溶液，分离固体，用水和异丙醇洗涤，获得式(VIIIa)化合物；随后在DMF中加热式(VII)化合物，
加入溶于DMF的式(VIIIa)化合物和1.2当量至1.7当量三乙胺(相对于式(VII)化合物计)，加入甲醇，分离式(VIII)化合物。4.根据权利要求3所述的方法，其中式(VII)化合物的制备为通过使式(VI)化合物悬浮于甲醇，加入含甲醇钠的甲醇，加入甲醇及氯化铵，使用助滤剂过滤，浓缩及加入乙酸乙酯，加入乙醇，分离获得式(VII)化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中式(VI)化合物的制备为通过首先制备式(V)化合物
式(V)化合物的制备为通过最初将式(II)化合物和氯化锂加入乙醇，加入式(III)化合物和氯三甲基硅烷，加热得到式(IV)化合物，或者改变任何输入材料的添加顺序，加入甲酰胺和含甲醇钠的甲醇，蒸馏出低沸点物，同时用甲酰胺重新填充蒸馏出的体积，冷却，加水，分离固体，洗涤并干燥，得到式(V)化合物，
随后在环丁砜、乙腈及磷酰氯中加热使式(V)化合物脱水，在适当搅动和良好速度及冷却下加入乙腈和水，保持内部温度为20℃至50℃，加入含氨的水，分离得到式(VI)化合物。6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中以99.90％(以HPLC面积％测量)或更高纯度获得呈变体I晶形的式(I)化合物。7.一种制备式(V)化合物的方法，其中最初将式(II)化合物和氯化锂加入乙醇，加入式(III)化合物和氯三甲基硅烷，加热得到式(IV)化合物，或者改变任何输入材料的添加顺序，加入甲酰胺和含甲醇钠的甲醇，蒸馏出低沸点物，同时用甲酰胺重新填充蒸馏出的体积，冷却，加水，分离固体，洗涤并干燥，得到式(V)化合物。8.一种制备式(VII)化合物的方法，
其中使式(VI)化合物悬浮于甲醇，加入含甲醇钠的甲醇，加入甲醇及氯化铵，使用助滤剂过滤，浓缩及加入乙酸乙酯，加入乙醇，分离获得式(VII)化合物。9.一种制备式(VIII)化合物的方法，其中首先制备式(VIIIa)化合物式(VIIIa)化合物的制备通过将含浓盐酸的水加入含苯胺的水，然后依次加入亚硝酸钠水溶液、乙酸钠水溶液及丙二腈的乙醇溶液，分离固体，用水和异丙醇洗涤，获得式
(VIIIa)化合物；随后在DMF中加热式...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：阿德弗里奥药品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：