纳米递送系统及其治疗和诊断用途技术方案

本发明专利技术提供了一种用于将具有低血脑屏障(BBB)穿透性的分子递送到脑中的通用平台。所述纳米递送系统是基于一种核心纳米粒子，其通过第一聚合连接物偶联到脑内化转运蛋白组成部分，并被进一步偶联到与选自生物活性分子或标记分子的活性药剂结合的第二聚合连接物。还提供了制备所述纳米递送系统的方法。本发明专利技术还提供了包含所述纳米递送系统的药物组合物及其在治疗和/或诊断方法中的用途。其在治疗和/或诊断方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米递送系统及其治疗和诊断用途


[0001]本专利技术属于用于治疗和诊断用途的靶向脑的纳米递送系统领域。

技术介绍

[0002]治疗神经退行性障碍和疾病中的一个关键问题是难以克服血脑屏障(BBB)以将重要的治疗和诊断药剂递送到脑。BBB是一个高度选择性的半透性边界，将循环血与中枢神经系统(CNS)分开。BBB主要用作脑的保护性屏障，防止包括激素、神经递质或神经毒素在内的各种不同要素从血流转移到CNS中。尽管位于BBB上的特异性和选择性转运蛋白为CNS提供葡萄糖、游离脂肪酸、氨基酸、维生素、矿物质和电解质，但几乎所有的高分子量药物和超过98％的低分子量药物不能跨过BBB。
[0003]为了克服与BBB相关的限制，正在开发各种不同的基于纳米材料的药物递送系统。
[0004]US 10,182,986涉及通过向受试者施用具有纳米粒子核心和靶向剂的纳米粒子，将纳米粒子跨过血脑屏障递送到所述受试者的脑的方法。
[0005]Ruan,Shaobo等(Biomaterials 37(2015):425
‑
435)提供了一种基于金纳米粒子的递送系统，所述系统通过腙这种酸响应性连接物装载有多柔比星(DOX)，并用angiopep
‑
2这种低密度脂蛋白受体相关蛋白
‑
1(LRP1)的特异性配体官能化，这能够介导所述系统穿透血脑屏障并靶向神经胶质瘤细胞。
[0006]Shilo,Malka等(Nanoscale 6.4(2014):2146
‑<br/>2152)涉及将胰岛素靶向性金纳米粒子(INS
‑
GNP)运输通过血脑屏障，用于成像和治疗应用。
[0007]对用于将治疗和/或诊断药剂跨过BBB运输并将它们递送到脑中的高效系统，仍存在着未满足的需求。能够将各种不同药剂递送到脑中的通用平台是非常合乎需要的。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种用于将具有低血脑屏障(BBB)穿透性的分子递送到脑中的通用平台。所述递送系统是基于一种核心纳米粒子，其通过第一聚合连接物偶联到脑内化转运蛋白组成部分，并进一步偶联到能够结合感兴趣的治疗或诊断药剂的第二聚合连接物。因此，本专利技术的递送系统可用于治疗和/或诊断广范围的脑相关疾病或障碍。
[0009]本专利技术的专利技术人已显示，包括抗体、肽和小分子在内的各种不同类型的具有不良BBB穿透性的分子，当被偶联到本专利技术的递送系统时能够高效穿透到小鼠脑中，其中所述核心纳米粒子是金纳米粒子(GNP)或氧化铁纳米粒子，并且所述脑内化转运蛋白组成部分是胰岛素或转铁蛋白。本专利技术部分是基于下述令人吃惊的发现，即所述第一和第二聚合连接物的相对长度对所述递送系统穿透BBB具有关键影响。具体来说，出人意料地发现，当使用不同尺寸的聚合连接物将胰岛素和抗体偶联到核心纳米粒子时，实现了偶联到胰岛素和所述抗体的GNP的高效BBB穿透。进一步令人吃惊地发现，用于偶联抗体的连接物的相对量影响所述递送系统穿透到脑中的效率。
[0010]本专利技术的递送系统的有益特点之一是偶联到所述递送系统的治疗药剂的活性保
持完整，使得不必例如通过使用可切割的连接物在穿过BBB后从所述纳米粒子上脱离下来。具体来说，已出人意料地发现，与本专利技术的纳米递送系统结合的抗体尽管是通过稳定的、不可切割的共价连接来偶联的，但仍保持其活性和功能。
[0011]根据一个方面，提供了一种纳米递送系统，其包含：无机纳米粒子，其与第一线性聚合连接物和第二线性聚合连接物结合，其中所述第一和第二线性聚合连接物具有显著不同的长度；脑内化转运蛋白组成部分，其被偶联到所述第一线性聚合连接物；和选自生物活性分子或标记分子的活性药剂，其中所述药剂被偶联到所述第二线性聚合连接物。
[0012]根据某些实施方式，所述第一和第二聚合连接物在生理条件下不可切割。
[0013]根据某些实施方式，所述第一和第二线性聚合连接物的相应分子量相差至少约1400Da。根据其他实施方式，所述第一和第二线性聚合连接物的分子量在1,000
‑
10,000Da的范围内。在某些实施方式中，所述第一线性聚合连接物的分子量高于所述第二线性聚合连接物的分子量。
[0014]根据某些实施方式，所述第一线性聚合连接物由重复单体单元组成，并且所述第二线性聚合连接物由与所述第一线性聚合连接物相同的重复单体单元组成，并且所述第一线性聚合连接物具有与所述第二线性聚合连接物不同数目的重复单体单元。
[0015]根据某些实施方式，所述脑内化转运蛋白组成部分通过所述第一线性聚合连接物的第一末端官能团共价偶联到所述连接物，并且所述活性药剂通过所述第二线性聚合连接物的第二末端官能团共价偶联到所述连接物。在其他实施方式中，所述第一末端官能团和第二末端官能团相同。
[0016]根据某些实施方式，所述无机纳米粒子通过硫键与所述第二线性聚合连接物结合，并且所述活性药剂通过酰胺键偶联到所述第二线性聚合连接物。
[0017]根据某些实施方式，所述第一线性聚合连接物占与所述无机纳米粒子结合的总聚合连接物的约5％mol至60％mol。
[0018]根据某些实施方式，所述活性药剂是生物活性分子。所述活性药剂可以选自大分子、肽、小分子、寡核苷酸、反义RNA及其任何组合。在某些实施方式中，所述大分子是抗体。在其他实施方式中，所述第一线性聚合连接物占与所述无机纳米粒子结合的总聚合连接物的约10％mol至40％mol。
[0019]根据某些实施方式，所述第二线性聚合连接物占与所述无机纳米粒子结合的总聚合连接物的约5％mol至60％mol。
[0020]根据某些实施方式，所述第一线性聚合连接物和第二线性聚合连接物独立地包含选自下述的聚合物：聚醚，聚丙烯酸酯，聚酐，聚乙烯醇，多糖，聚(N
‑
乙烯基吡咯烷酮)，聚甘油(PG)，聚(N
‑
(2
‑
羟丙基)甲基丙烯酰胺)，聚噁唑啉，基于聚(氨基酸)的混杂物，重组多肽，其衍生物及其组合。根据某些实施方式，所述第一线性聚合连接物和第二线性聚合连接物中的至少一者是聚醚。在某些示例性实施方式中，所述聚醚是聚乙二醇(PEG)。所述聚乙二醇可以选自硫醇化PEG酸(HS
‑
PEG
‑
COOH)和硫醇化PEG胺(HS
‑
PEG
‑
NH2)，其中硫醇化末端与所述无机纳米粒子结合并且酸或胺末端被偶联到所述脑内化转运蛋白组成部分或所述活性药剂。
[0021]根据某些实施方式，所述纳米递送系统还包含与所述无机纳米粒子结合的第三聚合连接物，其中所述第三聚合连接物是单功能的。根据某些实施方式，所述第三聚合连接物
包含选自下述的聚合物：聚醚，聚丙烯酸酯，聚酐，聚乙烯醇，多糖，聚(N
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乙烯基吡咯烷酮)，聚甘油(PG)，聚(N
‑
(2
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羟丙基)甲基丙烯酰胺)，聚噁唑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种纳米递送系统，其包含：(a)无机纳米粒子，其与第一线性聚合连接物和第二线性聚合连接物结合，其中所述第一和第二线性聚合连接物具有显著不同的长度；(b)脑内化转运蛋白组成部分，其偶联到所述第一线性聚合连接物；和(c)选自生物活性分子或标记分子的活性药剂，其中所述药剂被偶联到所述第二线性聚合连接物。2.根据权利要求1所述的纳米递送系统，其中所述第一和第二聚合连接物在生理条件下不可切割。3.根据权利要求1或2中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第一和第二线性聚合连接物的相应分子量相差至少约1000Da。4.根据权利要求1至3中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第一和第二线性聚合连接物的分子量在1,000
‑
10,000Da的范围内。5.根据权利要求1至4中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第一线性聚合连接物的分子量高于所述第二线性聚合连接物的分子量。6.根据权利要求1至5中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第一线性聚合连接物由重复单体单元组成，并且所述第二线性聚合连接物由与所述第一线性聚合连接物相同的重复单体单元组成，并且其中所述第一线性聚合连接物具有与所述第二线性聚合连接物不同数目的重复单体单元。7.根据权利要求1至6中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述脑内化转运蛋白组成部分通过所述第一线性聚合连接物的第一末端官能团共价偶联到所述连接物，并且所述活性药剂通过所述第二线性聚合连接物的第二末端官能团共价偶联到所述连接物。8.根据权利要求7所述的纳米递送系统，其中所述第一末端官能团和第二末端官能团相同。9.根据权利要求1或8中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述无机纳米粒子通过硫键与所述第二线性聚合连接物结合，并且所述活性药剂通过酰胺键偶联到所述第二线性聚合连接物。10.根据权利要求1至9中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第一线性聚合连接物占与所述无机纳米粒子结合的总聚合连接物的约5％mol至60％mol。11.根据权利要求1至10中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述活性药剂是生物活性分子。12.根据权利要求1至11中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述活性药剂选自大分子、肽、小分子、寡核苷酸、反义RNA及其任何组合。13.根据权利要求12所述的纳米递送系统，其中所述大分子是抗体。14.根据权利要求1至13中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第一线性聚合连接物占与所述无机纳米粒子结合的总聚合连接物的约10％mol至40％mol。15.根据权利要求1至14中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第二线性聚合连接物占与所述无机纳米粒子结合的总聚合连接物的约5％mol至60％mol。16.根据权利要求1至15中的任一项所述的纳米递送系统，其中所述第一线性聚合连接物和第二线性聚合连接物独立地包含选自下述的聚合物：聚醚，聚丙烯酸酯，聚酐，聚乙烯
醇，多糖，聚(N
‑
乙烯基吡咯烷酮)，聚甘油(PG)，聚(N
‑
(2
‑
羟丙基)甲基丙烯酰胺)，聚噁唑啉，基于聚(氨基酸)的混杂物，重组多肽，其衍生物及其组合。17.根据权利要求16所述的纳米递送系统，其中所述第一线性聚合连接物和第二线性聚合连接物中的至少一者是聚醚。18.根据权利要求17所述的纳米递送系统，其中所述聚醚是聚乙二醇(PEG)。19.根据权利要求18所述的纳米递送系统，其中所述聚乙二醇(PEG)选自硫醇化PEG酸(HS
‑
PEG
‑
COOH)和硫醇化PEG胺(HS
‑
PEG
‑
NH2)，其中硫醇化末端与所述无机纳米粒子结合并且酸或胺末端被偶联到所述脑内化转运蛋白组成部分或所述活性药剂。20.根据权利要求1至19中的任一项所述的纳米递送系统，其还包含与所述无机纳米粒子结合的第三聚合连接物，其中所述第三聚合连接物是单功能的。21.根据权利要求20所述的纳米递送系统，其中所述第三聚合连接物包含选自下述的聚合物：聚醚，聚丙烯酸酯，聚酐，聚乙烯醇，多糖，聚(N
‑
乙烯基吡咯烷酮)，聚甘油(PG)，聚(N
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：纳米载运疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：