一种吸入制剂药代动力学评价平台及其方法技术

本发明专利技术公开一种吸入制剂体内外药代动力学评价平台及其方法，将实验动物模型、雾化制剂给药装置、雾化制剂检测系统、样品采集与分析系统和药代动力学分析系统联合应用，利用技术平台对吸入制剂进行临床前药物代谢动力学实验研究，采用非房室模型统计矩法计算主要药代动力学参数，以评估吸入制剂在体内的代谢与分布情况。本发明专利技术为吸入制剂研发提供了一种共识明确、行之有效的评价平台，本发明专利技术所公开的药代动力学评价方法专业可靠、成本低、专属性强、准确度高。准确度高。准确度高。

【技术实现步骤摘要】
一种吸入制剂药代动力学评价平台及其方法


[0001]本专利技术属于吸入制剂临床前研究领域，具体涉及一种吸入制剂药代动力学评价平台及其方法。

技术介绍

[0002]随着空气污染及人口老龄化加剧，呼吸系统疾病增多，更多机构已经开始统筹布局吸入制剂和鼻喷雾剂等治疗领域。在我国，呼吸系统疾病是仅次于心血管和糖尿病的第三大慢性疾病，其中哮喘和慢阻肺（COPD）患者基数庞大。吸入制剂在呼吸系统疾病防治方面具有其他给药方式不能替代的优势，被公认为治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的主要方式。GINA《全球哮喘防治创议》、GOLD《慢性阻塞性肺病全球倡议》等指南文件中，均把吸入疗法列为支气管哮喘及COPD的首选疗法。
[0003]吸入制剂有效性不仅取决于药物肺部沉积量，还与药物能否到达肺部与药物粒径密切相关。粒径和粒径分布的检测在吸入给药毒性试验中非常重要，吸入给药对产生气溶胶的粒径要求非常严格，过大或者过小的粒径都不满足要求，通常需要将粒径大小控制在2到5微米之间，才能很好的被肺部吸收。不同类型的吸入制剂有各自的有优缺点，但在吸入制剂的发展中形成了一个共识，即肺部吸入剂的疗效，取决于药物和装置的共同作用。
[0004]吸入制剂的安全性有效性受药物空气动力学、粒度、抛射剂、装置等多因素影响，而仿制上市制剂、剂型改变、变更抛射剂均可能影响药物的吸收和药物在肺部的沉积。当前有很多吸入制剂需要进行非临床评价，但由于行业相应研究能力不足，导致药物研发机构要排队等待研究档期，大大延缓了这些药物的研发进度，影响到这些药物可及性的满足需求。吸入制剂的制剂本身比较特殊，药物活性强，直接作用于肺部并伴有全身吸收，故需要评价肺部、系统暴露后的安全性。常规的安全性评价技术并不能完全解决吸入制剂的所有安全性担忧。
[0005]由于吸入药物的特殊性，口服和静脉药物等可提前配制制剂进行给药，吸入药物在气溶胶发生过程中，气溶胶浓度、粒径和粒径分布会有所波动，所以需要对剂量和粒径进行充分的测定，在动物的给药过程中定期检测气溶胶浓度从而获得给药剂量，在一个给药周期中，定期检测气溶胶浓度频率非常高，目前没有更有效的检测和质量控制方法。
[0006]吸入制剂粒径和粒径分布的检测在吸入给药试验中非常重要，吸入给药对产生气溶胶的粒径要求非常严格，过大或者过小的粒径都不满足要求，通常需要将粒径大小控制在1到4微米之间，才能很好的被肺部吸收，合理的吸入制剂给药装置及给药方式，对药物动力学代谢影响非常重要。目前，尚未建立不同动物模型及行之有效的的药代动力学评价平台及方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术中存在的上述问题，将实验动物模型、雾化制剂给药装置、雾化制剂检测系统、样品采集及检测系统、药代动力学分析系统联合应用，建立了一种吸入制
剂药代动力学评价平台，所述平台能够解决吸入制剂临床前药物代谢研究一致性及有效性存在的问题，为吸入制剂研发提供一种共识明确、行之有效的评价平台。
[0008]本专利技术的另一专利技术目的是提供上述吸入制剂药代动力学评价平台的评价方法，所述方法专业可靠、准确度高。
[0009]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一种吸入制剂药代动力学评价平台，包括实验动物模型、雾化制剂给药装置、雾化制剂检测系统、样品采集及检测系统、和药代动力学分析系统；所述实验动物模型是基于生理学相似或近似原理而建立的以大鼠、犬或猴为基础的实验动物模型；所述雾化制剂给药装置为口鼻暴露吸入给药装置；所述雾化制剂检测系统包含气溶胶浓度检测系统、粒径大小及分布检测分析系统、及环境空气监测系统；所述样品采集及检测系统能够按照预设采集时间对实验动物进行定量抽血，并通过LC
‑
MS/MS分析方法进行血药浓度检测；所述药代动力学分析系统通过非房室模型统计矩法进行药代动力学参数分析。
[0010]一种上述评价平台的评价方法，包括以下步骤：S1.给药制剂的配制：称取待分析吸入制剂，加生理盐水配制成浓度为0.1
‑
3mg/mL给药制剂组，同体积生理盐水为空白组；S2.实验动物模型的构建：以大鼠构建小动物实验模型，以犬或猴构建大动物实验模型，所述实验动物均为雌雄各半，每天提供12小时日光照射，监测并控制环境温度范围在18
‑
26℃，相对湿度范围在40
‑
70%；S3.吸入制剂给药：按设定速率通过雾化制剂给药装置吸入给药，大动物给药时间为100min，小动物给药时间为4
‑
40min，每组给药浓度为0.8
‑
1.2mg/ml，给药剂量为根据实验动物体重按照100ug/kg给药；S4.吸入制剂检测：气溶胶浓度监测，实时浓度稳定后，进行气溶胶采样，并对气溶胶粒径大小和分布进行检测；S5.样品采集及检测：按照预设采集时间对实验动物进行定量抽血，制备待测血浆样品，并通过LC
‑
MS/MS分析方法进行血药浓度检测；S6.药代动力学分析：血药浓度数据处理后，通过非房室模型统计矩法进行药代动力学参数分析。
[0011]进一步的，步骤S3的给药速率设置为：小动物气溶胶发生15L/min,稀释0L/min，抽气16L/min，抽气流量由给药装置自动调整；大动物气溶胶发生40L/min,稀释0L/min，抽气42L/min，抽气流量由给药装置自动调整。
[0012]进一步的，步骤S4的气溶胶采样方法为：采样两次，每次采样时间为10min，且两次采样时间间隔10min以上，采样流量为2L/min。
[0013]进一步的，步骤S4的气溶胶粒径大小和分布检测方法为：气溶胶发生期间，分别对粒径大小及粒径分布进行1次检测。
[0014]进一步的，步骤S4包括环境空气监测及控制：实时监测并控制氧浓度范围为19%
‑
22%，温度范围为18
‑
26℃，二氧化碳浓度小于1%，相对湿度范围为30
‑
70%。
[0015]进一步的，步骤S5大动物样品采集时间为12个采集时间点：给药前、吸入给药开始后30min、60min、100min、130min、3h、4h、6h、8h、10h、12h和24h；小动物样品采集时间为12个采集时间点：给药前、吸入给药开始后0.033h、0.083h、0.167h、0.333h、0.667h、1h、2h、4h、8h、10h和24h。
[0016]进一步的，步骤S6的血药浓度数据处理方法为：给药前的血药浓度数据按照“0”计算，给药后T
max
之前的低于定量下线（BLQ）的浓度数据按照“0”计算，T
max
之后的BLQ浓度数据不参与计算。
[0017]进一步的，步骤S6通过使用Phoenix WinNonlin
®ꢀ
7.0软件的非房室模型统计矩法计算药代动力学参数。
[0018]进一步的，步骤S6的药代动力学参数包含C
max
、T
max
、AU本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吸入制剂药代动力学评价平台，其特征在于，包括实验动物模型、雾化制剂给药装置、雾化制剂检测系统、样品采集及检测系统和药代动力学分析系统；所述实验动物模型是基于生理学相似或近似原理而建立的以大鼠、犬或猴为基础的实验动物模型；所述雾化制剂给药装置为口鼻暴露吸入给药装置；所述雾化制剂检测系统包含气溶胶浓度检测系统、粒径大小及分布检测分析系统、及环境空气监测系统；所述样品采集与检测系统能够按照预设采集时间对实验动物进行定量抽血，并通过LC
‑
MS/MS分析方法进行血药浓度检测；所述药代动力学分析系统通过非房室模型统计矩法进行药代动力学参数分析。2.一种基于权利要求1所述的评价平台的评价方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.给药制剂的配制：称取待分析吸入制剂，加生理盐水配制成浓度为0.1
‑
3mg/mL给药制剂组，同体积生理盐水为空白组；S2.实验动物模型的构建：以大鼠构建小动物实验模型，以犬或猴构建大动物实验模型，所述实验动物均雌雄各半，每天提供12小时日光照射，监测并控制环境温度范围在18
‑
26℃，相对湿度范围在40
‑
70%；S3.吸入制剂给药：按设定速率通过雾化制剂给药装置吸入给药，大动物给药时间为100min，小动物给药时间为4
‑
40min，每组给药浓度为0.8
‑
1.2mg/ml，给药剂量为根据实验动物体重按照100ug/kg给药；S4.吸入制剂检测：气溶胶浓度监测，实时浓度稳定后，进行气溶胶采样，并对气溶胶粒径大小和分布进行检测；S5.样品采集及检测：按照预设采集时间对实验动物进行定量抽血，制备待测血浆样品，并通过LC
‑
MS/MS分析方法进行血药浓度检测；S6.药代动力学分析：血药浓度数据处理后，通过非房室模型统计矩法进行药代动力学参数分析。3.根据权利要求2所述的评价方法，其特征在于，步骤S3的给药速率设置为：小动物气溶胶发生15L/min,稀释0L/min，抽气16L/min，抽气流量由给药装置自动调整；大动物气溶胶发生40L/min,稀释0L/min，抽气42L/min，抽气流量由给药装置自动调整。4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：白静，陈春麟，付元凤，周南梅，曾宪成，
申请(专利权)人：美迪西普瑞生物医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：