一种Δ3型卡品酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种Δ3型卡品酯的制备方法，属于药物合成中药物相关杂质合成技术领域。该方法以7

【技术实现步骤摘要】
一种
Δ
3型卡品酯的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及药物相关杂质合成
，具体涉及盐酸头孢卡品酯的相关杂质Δ3型卡品酯的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸头孢卡品酯(CefcapenePivoxil Hydrochloride Hydrate)，化学名为2,2
‑
二甲基丙酰氧基甲基(6R,7R)
‑7‑
[(2Z)
‑2‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)戊
‑2‑
烯酰氨基]‑3‑
氨甲酰氧基甲基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸酯一盐酸一水合物，其化学结构如下所示：
[0003][0004]盐酸头孢卡品酯是日本盐野义制药株式会社开发的酯型口服第三代头孢烯类抗生素，1997年以商品名Flomox首次在日本上市，片剂的规格有75mg和100mg两个规格，颗粒剂的规格为10％(50mg/0.5g)。盐酸头孢卡品酯原研制剂中颗粒剂已在国内上市。其适应症为浅表皮肤感染、深层皮肤感染、淋巴/淋巴结炎、慢性脓皮病，继发感染，如外伤/烧伤和手术伤口、乳腺炎、肛周脓肿，咽炎/喉炎继发感染、扁桃体炎(包括扁桃体周围脓肿、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸道病变，膀胱炎、肾盂肾炎，尿道炎、宫颈炎，胆囊炎、胆管炎，前列腺炎，宫内感染、子宫附件炎，泪囊炎、睑腺炎、睑板腺炎，外耳炎、中耳炎、鼻窦炎，牙周炎、冠周炎、下颌炎症。盐酸头孢卡品酯在体外具有广泛的抗菌谱，从需氧和厌氧革兰氏阳性菌到革兰氏阴性菌，并且它还表现出对耐青霉素肺炎链球菌和耐氨苄西林流感嗜血杆菌的抗菌活性。
[0005]药物的杂质是目前新药以及仿制药研发中重点关注的项目，药物中含有的杂质可能会直接影响到药物的疗效，并且杂质含量超过一定量，就有可能使药物的理化常数、外观形状发生改变，并且进一步影响药物的稳定性和安全性；药物杂质的检测和控制是目前药物研发过程中必不可少的项目。
[0006]对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员会定向合成工艺中所产生的杂质，并开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量研究工作(例如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)的顺利开展。
[0007]现有技术中已报道的盐酸头孢卡品酯的合成路线主要包括以下关键步骤：母核3位的氨甲酰化反应，母核4位的酯化反应，母核7位的侧链缩合反应和7号位侧链Boc(叔丁氧羰基)基团脱除。从报道的工艺路线中可知，使用的母核主要有D
‑7‑
ACA(羟甲基
‑7‑
氨基头
孢烷酸)和7
‑
ACA(7
‑
氨基头孢烷酸)，使用的侧链为BAPA((Z)
‑2‑
(2
‑
叔丁氧羰基氨基噻唑
‑4‑
基)
‑2‑
戊烯酸)以及BAPA活化酯。在酯化反应以及脱Boc反应过程中，很容易产生杂质Δ3型卡品酯。
[0008]Δ3型卡品酯作为盐酸头孢卡品酯的同分异构体，是盐酸头孢卡品酯质量控制中需要研究的重要杂质。盐酸头孢卡品酯及其中间体的正常构型与Δ3构型为位置异构，它们的化学与物理性质相似，同时存在的情况下难以纯化分离。而确定盐酸头孢卡品酯的关键杂质Δ3型卡品酯的制备方法，并提供合格的对照品，对盐酸头孢卡品酯的质量控制具有十分重要的积极作用。《盐酸头孢卡品酯3个代表性有关物质的合成工艺》(杨金光，潘必高等，Chinese Journal of New Drugs,2019,28(21))中公开了一种合成Δ3型卡品酯的方法，以Boc
‑
头孢卡品为原料，经异构化、酯化、脱保护反应制备得到。该方法中的起始物料Boc
‑
头孢卡品为非常见的化工中间体，难以采购；制备过程中需至少进行两次柱层析纯化，操作过程复杂，对人员和仪器设备要求较高，且得到的产物的收率和纯度都较低。

技术实现思路

[0009]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种Δ3型卡品酯的制备方法，该方法具有操作简单、成本低、纯度高、收率高、适合规模化生产的优点。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0011]一种Δ3型卡品酯的制备方法，包括以下步骤：
[0012]S1、氮气保护下，在第一有机溶剂中，7
‑
ACA先与BSA发生反应，再在有机碱作用下发生异构化反应，然后在酸性条件下脱去保护基团，经析晶、纯化得到Δ3型7
‑
ACA；
[0013]S2、Δ3型7
‑
ACA在碱溶液中水解，水解产物析晶、纯化，得到Δ3型D
‑7‑
ACA；
[0014]S3、Δ3型D
‑7‑
ACA与BAPA缩合后再与氯磺酰异氰酸酯反应得到Δ3型BCN；
[0015]S4、Δ3型BCN与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，经析晶、纯化得到Δ3型保护卡品酯；
[0016]S5、Δ3型保护卡品酯在Lewis酸存在下脱去Boc保护基，然后析晶、纯化得到Δ3型卡品酯。
[0017]上述制备方法中涉及的主要反应方程式如下：
[0018][0019][0020]优选的，步骤S1的具体方法为：将7
‑
ACA溶解于第一有机溶剂中，在氮气保护下，加入BSA，控温25～35℃，搅拌至溶清；滴加有机碱，于15～50℃反应50～70min，加水，搅拌5～15min后静置分层，水层冷却至2～5℃，调节pH至3.0～5.0，养晶0.5～1.5h，过滤，滤饼分别
用0～5℃水和0～5℃丙酮各洗涤若干次；将洗涤后的滤饼溶于甲醇，于35℃过滤，收集滤液，滤饼用甲醇洗涤若干次，合并滤液和洗涤液，旋蒸至干，得到Δ3型7
‑
ACA。
[0021]优选的，步骤S1中BSA与7
‑
ACA的质量比为(0.5～1.5):1；进一步优选为(0.5～1.2):1。
[0022]优选的，步骤S1中第一有机溶剂与7
‑
ACA的体积质量比为(5～15)mL：1g。
[0023]优选的，所述第一有机溶剂为二氯甲烷。
[0024]优选的，步骤S1中有机碱与7
‑
ACA体积质量比为(0.3～1.0)mL：1g；进一步优选为(0.3～0.5)mL：1g。
[0025]优选的，步骤S1中有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种。
[0026]优选的，步骤S2中水解结束后控温0～5℃静置1h，加入稀盐酸结晶，过滤，滤饼依次本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Δ3型卡品酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、氮气保护下，在第一有机溶剂中，7
‑
ACA先与BSA发生反应，再在有机碱作用下发生异构化反应，然后在酸性条件下脱去保护基团，经析晶、纯化得到Δ3型7
‑
ACA；S2、Δ3型7
‑
ACA在碱溶液中水解，水解产物析晶、纯化，得到Δ3型D
‑7‑
ACA；S3、Δ3型D
‑7‑
ACA与BAPA缩合后再与氯磺酰异氰酸酯反应得到Δ3型BCN；S4、Δ3型BCN与特戊酸碘甲酯发生酯化反应，经析晶、纯化得到Δ3型保护卡品酯；S5、Δ3型保护卡品酯在Lewis酸存在下脱去Boc保护基，然后析晶、纯化得到Δ3型卡品酯。2.根据权利要求1所述的一种Δ3型卡品酯的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体方法为：将7
‑
ACA溶解于第一有机溶剂中，在氮气保护下，加入BSA，控温25～35℃，搅拌至溶清；滴加有机碱，于15～50℃反应50～70min，加水，搅拌5～15min后静置分层，水层冷却至2～5℃，调节pH至3.0～5.0，养晶0.5～1.5h，过滤，滤饼分别用0～5℃水和0～5℃丙酮各洗涤若干次；将洗涤后的滤饼溶于甲醇，于35℃过滤，收集滤液，滤饼用甲醇洗涤若干次，合并滤液和洗涤液，旋蒸至干，得到Δ3型7
‑
ACA；优选地，所述BSA与所述7
‑
ACA的质量比为(0.5～1.5):1；优选地，所述第一有机溶剂与所述7
‑
ACA的体积质量比为(5～15)mL：1g；优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷。3.根据权利要求1或2所述的一种Δ3型卡品酯的制备方法，其特征在于，步骤S1中有机碱与7
‑
ACA体积质量比为(0.3～1.0)mL：1g；优选地，所述有机碱为乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种Δ3型卡品酯的制备方法，其特征在于，步骤S2中水解结束后控温0～5℃静置1h，加入稀盐酸结晶，过滤，滤饼依次用丙酮和水各洗涤若干次，收集滤饼即得Δ3型D
‑7‑
ACA。5.根据权利要求1或4所述的一种Δ3型卡品酯的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为0.4wt％～2.5wt％的氢氧化钠溶液或/和碳酸钠溶液；优选地，所述碱溶液为0.5wt％～2.0wt％的氢氧化钠溶液或/和碳酸钠溶液。6.根据权利要求1所述的一种Δ3型卡品酯的制备方法，其特征在于，步骤S...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金果，李淑云，徐建军，金联明，门万辉，
申请(专利权)人：凌晟武汉生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：