一种喹啉查尔酮衍生物、合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种喹啉查尔酮衍生物、合成方法及其应用。该方法路线短、收率高。本发明专利技术提供的喹啉查尔酮衍生物与氟康唑联合产生协同抗耐药白念珠菌作用，有望进一步解决深部真菌感染的耐药性问题。感染的耐药性问题。感染的耐药性问题。

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉查尔酮衍生物、合成方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种喹啉查尔酮衍生物、合成方法及其应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物、免疫缺陷疾病的发生、移植手术的普及，深部真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）的发生率逐年增加，严重威胁人类健康与生命，每年超过150万人死于IFIs。其中，白念珠菌（Candida albicans）是造成IFIs的主要致病菌。白念珠菌是一种存在于人体粘膜的共生菌，通常对健康无害。当人体免疫力下降时，白念珠菌能够引起浅表感染，甚至是IFIs，是最常见的院内感染真菌，已成为全球第４大致病菌。
[0003]以氟康唑为代表的唑类药物抗真菌抑制作用强、毒性低，广泛用于临床。然而，唑类药物只是抑菌剂而无直接杀伤作用，为存活下来的菌株产生耐药性提供了有力的条件，在长期的治疗过程中，反复给药会加重真菌氟康唑耐药性的产生。面对耐药菌株的大量出现，现阶段抗真菌药物治疗真菌感染性疾病陷入瓶颈。
[0004]本专利技术提供的喹啉查尔酮衍生物对于抗耐药白念珠菌具有很好的效果。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供喹啉查尔酮衍生物、合成方法及其应用。
[0006]结构式如下：，其中R=H,
ꢀꢀ
,,,,,,,,,,,,,,,,,,。
[0007]合成路线如下：
。
[0008]具体步骤为：（1）化合物1的制备：称取2
‑
氯喹啉
‑3‑
甲醛（3.84 g，20 mmol）和碳酸钾（5.52g， 40 mmol）于100 mL圆底烧瓶中，加入50 mL干燥后的乙腈溶解；然后加入N
‑
甲基哌嗪（4.0 g，40 mmol），并加热回流反应过夜；薄层层析色谱检测原料消失后，冷却至室温，并倒入200 mL冷水中；以120 mL二氯甲烷分三次萃取，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后过滤；真空浓缩，残余物为化合物1；（2）化合物2的制备：依次称取2.762g 4
‑
氟苯乙酮（20 mmol）和3.438g无水哌嗪（40 mmol）于100 mL圆底烧瓶中，加入60 mL经过氢氧化钾干燥后的N,N
‑
二甲基甲酰胺，最后加入5.522g碳酸钾（40 mmol），并置于油浴上115℃反应一天；反应结束后，将混合物倒入200 mL冰水中搅拌，析出淡黄色固体；固体抽滤后用水洗涤（50 mL
×
3），真空干燥，得到浅色固体化合物2；（3）关键中间体PK
‑
1的合成：称取2.55g制备的化合物1（10mmol）和2.04g化合物2（10 mmol）在100 mL圆底烧瓶中，加入40 mL无水甲醇溶解；然后在冰水浴冷却下分批加入4g氢氧化钠；待固体完全溶解后，移除冰水浴，在室温下继续反应24小时；薄层层析检测反应原料基本上消失后，倒入200 mL冷水中，以二氯甲烷萃取（30 mL
×
3）；有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液真空浓缩；残余物进行柱层析分离（以甲醇/二氯甲烷=3:97为洗脱剂），得到黄褐色固体关键中间体PK
‑
1；（4）衍生物PK
‑
2~PK20的制备：称取88 mg关键中间体PK
‑
1（0.2 mmol）于10 mL干燥圆底烧瓶中，再按顺序依次加入69 mg 碳酸钾（0.6 mmol）和5 mL干燥二氯甲烷溶解；最后滴加0.3 mmol酰氯、酸酐、磺酰氯或卤代烃，室温下反应5
‑
12h；薄层层析色谱检测反应结束后，加5 mL水搅拌30min；二氯甲烷层直接以甲醇/二氯甲烷=2:98为洗脱剂进行层析，分离得到如权利要求1所述的喹啉查尔酮衍生物。
[0009]步骤（4）所述的酰氯、酸酐、磺酰氯或卤代烃分别为：乙酸酐, ,
,,,,,,,,,,,,,,,,。
[0010]喹啉查尔酮衍生物在与抗真菌药物联合使用抗耐药真菌的应用。
[0011]耐药真菌为耐药白念珠菌。
[0012]耐药真菌为耐药白念珠菌(CA23)。
[0013]抗真菌药物为氟康唑。
[0014]本专利技术优点：本专利技术公开了一种新的喹啉查尔酮衍生物。
[0015]本专利技术还公开了该衍生物的合成方法，路线短、收率高。
[0016]本专利技术提供的喹啉查尔酮衍生物与氟康唑联合产生协同抗耐药白念珠菌作用，有望进一步解决深部真菌感染的耐药性问题。
附图说明
[0017]图1为本专利技术所述的喹啉查尔酮衍生物PK
‑
1~PK
‑
8的结构式；图2为本专利技术所述的喹啉查尔酮衍生物PK
‑
9~PK
‑
16的结构式；图3为本专利技术所述的喹啉查尔酮衍生物PK
‑
17~PK
‑
20的结构式；图4为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
1~PK
‑
20的合成路线；图5为本专利技术所述的喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对白念珠菌的时间杀菌曲线图；图6为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用在SD+10%FBS培养基中对白念珠菌菌丝的生长情况(
×
20)；图7为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用在Spider培养基中对白念珠菌菌丝的生长情况(
×
20)；图8为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对白念珠菌外排泵的影响；图9为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对白念珠菌细胞内线粒体膜电位；
图10为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对白念珠菌细胞内活性氧的影响；图11为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对白念珠菌细胞内ATP的影响；图12为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与FLC单独或联合使用对RAS1
‑
cAMP
‑
EFG1信号通路相关基因的表达；图13为外源性cAMP对SD+10%FBS培养基中白念珠菌菌丝形成的影响；图14为外源性cAMP对Spider培养基中白念珠菌菌丝形成的影响；图15为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对系统性白念珠菌感染小鼠生存率的影响；图16为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对系统性白念珠菌感染小鼠实验期间小鼠给药前后体重变化的影响；图17为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单独或联合使用对系统性白念珠菌感染小鼠肾、肺、肝落数的影响；图18为喹啉查尔酮衍生物PK
‑
10与氟康唑单本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹啉查尔酮衍生物，其特征在于，结构式如下：，其中R=H, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,。2.一种如权利要求1所述的喹啉查尔酮衍生物的合成方法，其特征在合成路线如下：，具体步骤为：（1）化合物1的制备：称取2
‑
氯喹啉
‑3‑
甲醛（3.84 g，20 mmol）和碳酸钾（5.52g， 40 mmol）于100 mL圆底烧瓶中，加入50 mL干燥后的乙腈溶解；然后加入N
‑
甲基哌嗪（4.0 g，40 mmol），并加热回流反应过夜；薄层层析色谱检测原料消失后，冷却至室温，并倒入200 mL冷水中；以120 mL二氯甲烷分三次萃取，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥后过滤；真空浓缩，残余物为化合物1；（2）化合物2的制备：依次称取2.762g 4
‑
氟苯乙酮（20 mmol）和3.438g无水哌嗪（40 mmol）于100 mL圆底烧瓶中，加入60 mL经过氢氧化钾干燥后的N,N
‑
二甲基甲酰胺，最后加入5.522g碳酸钾（40 mmol），并置于油浴上115℃反应一天；反应结束后，将混合物倒入200 mL冰水中搅拌，析出淡黄色固体；固体抽滤后用水洗涤（50 mL
×
3），真空干燥，得到浅色固体化合物2；
（3）关键中间体PK
‑
1的合成：称取2.55g制备的化合物1（10mmol）和2.04g化合物2（10 mmol）在100 mL圆底烧瓶中，加入40 mL无水甲醇溶解；然后在冰...

【专利技术属性】
技术研发人员：王睿睿，毛泽伟，孙爱梅，柴南南，张祎，李艳平，
申请(专利权)人：云南中医药大学，
类型：发明
国别省市：