四环类杂环硼酸衍生物作为MBL和/或SBL抑制剂的制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了四环类杂环硼酸衍生物作为MBL和/或SBL抑制剂的制备方法和应用，具体地，本发明专利技术公开了式(I)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，以及该化合物作为β内酰胺酶抑制剂作为抗菌药物的应用。酰胺酶抑制剂作为抗菌药物的应用。酰胺酶抑制剂作为抗菌药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
四环类杂环硼酸衍生物作为MBL和/或SBL抑制剂的制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，以及该化合物作为β内酰胺酶抑制剂作为抗菌药物的应用。

技术介绍

[0002]由于抗生素的广泛和过度使用，致病菌迅速进化出对抗菌药物耐药的能力，产生了大量的耐药菌、多重耐药菌、甚至超级细菌。细菌耐药已经成为全球公共健康领域的重大挑战。根据2014年《全球抗菌素耐药回顾》指出，目前每年已有70万人死于抗生素耐药。在中国，细菌耐药率远高于欧美，大约在45％左右。中国每年有超过8万人死于耐药菌感染。如果目前的情况得不到改善，没有新型抗耐药细菌抗生素的出现，至2050年，中国每年将有100万人因此死亡，GDP损失超20万亿美元。
[0003]β
‑
内酰胺类抗生素是目前临床上最主要的抗菌药物，总市场占比超过50％。β
‑
内酰胺类抗生素指化学结构中具有β
‑
内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及碳青霉烯类、单环β
‑
内酰胺类等其他非典型β
‑
内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。β
‑
内酰胺类抗生素的作用机制均相似，通过抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBP)，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
[0004]细菌对β
‑
内酰胺类抗生素的耐药主要机制之一为产生β
‑
内酰胺酶。迄今为止报道的β
‑
内酰胺酶已有2800多种。它们在来源、底物、抑制剂、结构等方面存在许多差异。1980年Ambler在氨基酸序列分析的基础上将β
‑
内酰胺酶按分子结构分为4类，A类为青霉素酶，B类为金属β
‑
内酰胺酶，C类为头孢菌素酶，D类为苯唑西林酶。其中A、C和D类活性基团为丝氨酸(SBL)，B类为金属锌离子(MBL)。
[0005]β
‑
内酰胺酶抑制剂可与β
‑
内酰胺酶结合而使酶失活，从而恢复β
‑
内酰胺类抗生素的抗菌活性，临床上与β
‑
内酰胺类抗生素联用可抑制耐药菌、减少使用量、扩展抗菌谱和增强抗菌活性。至今，FDA批准的β
‑
内酰胺酶抑制剂共有6种，但是都有较大的局限性，均无法有效疗治MBL介导的超级细菌耐药。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦仅能抑制部分class ASBL；阿维巴坦抑制class A、C和D SBLs，但是对通过MBL耐药的致病菌没有作用。MBL可以水解除了单环β
‑
内酰胺外，所有的β
‑
内酰胺类抗菌药物，包括青霉素，头孢菌素，超广谱头孢，碳青霉烯类药物。根据中国细菌耐药性监测网(CHINET)报道，2018年中国临床分离的菌株中，肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌对碳青霉烯类抗生素如美罗培南的耐药分别达到了26.3％，25.8％和73.9％，其中肺炎克雷伯氏菌对美罗培南的耐药率由2005年的2.9％上升至26.3％。碳青霉烯类药物是细菌感染的最后一道防线，一旦耐药之后，可选药物极为有限，某些情况下甚至无药可用。因此，临床上迫切需要新型抗菌药物突破治疗困境，解决目前日益突出的耐药挑战。
[0006]细菌耐药有多种机制，可以概括为：(1)细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，如孔
蛋白表达量降低和外排泵表达量升高，使不能或很少进入细菌体内到达作用靶位，革兰阴性菌的外膜是限制β
‑
内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障；(2)靶蛋白产生突变导致与抗生素结合力变低、靶蛋白增多或产生新的靶蛋白。如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，其高度耐药是由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'，低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致；(3)细菌产生β
‑
内酰胺酶使抗生素水解而灭活，或与抗生素结合，使其停留在胞膜外间隙，不能顺利和靶蛋白结合。革兰氏阳性细菌其最主要的耐药机制是产生β
‑
内酰胺酶及PBP突变，革兰氏阴性细菌的主要耐药机制是产生β
‑
内酰胺酶。

技术实现思路

[0007]在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了式(I)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
[0008][0009]其中，环C选自杂环基；
[0010]Rc选自H、F、Cl、Br、I、OH、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、OH、烷基或杂烷基取代；
[0011]L选自单键、O、S、NH、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、烷基或杂烷基取代；
[0012]R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、烷基、杂烷基和所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、OH、烷基或杂烷基取代；
[0013]L1选自单键和烷基，所述烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或烷基取代；
[0014]环D选自杂环基和环烷基，所述杂环基或环烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或烷基取代；
[0015]L2选自单键、O、S、NH、C＝O、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或C1‑6烷基取代；
[0016]L3选自单键、烷基和所述烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或烷基取代；
[0017]R2选自N(R
2a
R
2b
)、
‑
C(＝O)N(R
2a
R
2b
)、
‑
C(＝O)OH、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH、烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
NH
‑
烷基
‑
NH2或
‑
烷基
‑
NH2取代；
[0018]R
2a
、R
2b
分别独立地选自H、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH、烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
烷基或
‑
C(＝O)
‑
N
‑
(烷基)2取代；
[0019]n选自0、1、2或3；
[0020]所述杂烷基或杂环基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，环C选自杂环基；Rc选自H、F、Cl、Br、I、OH、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、OH、烷基或杂烷基取代；L选自单键、O、S、NH、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、烷基或杂烷基取代；R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、烷基、杂烷基和所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、OH、烷基或杂烷基取代；L1选自单键和烷基，所述烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或烷基取代；环D选自杂环基和环烷基，所述杂环基或环烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或烷基取代；L2选自单键、O、S、NH、C＝O、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或C1‑6烷基取代；L3选自单键、烷基和所述烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或烷基取代；R2选自N(R
2a
R
2b
)、
‑
C(＝O)N(R
2a
R
2b
)、
‑
C(＝O)OH、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，所述环烷基、杂环基、杂芳基或芳基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH、烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
NH
‑
烷基
‑
NH2或
‑
烷基
‑
NH2取代；R
2a
、R
2b
分别独立地选自H、烷基和杂烷基，所述烷基或杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH、烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
烷基或
‑
C(＝O)
‑
N
‑
(烷基)2取代；n选自0、1、2或3；所述杂烷基或杂环基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，L选自单键、O、S、NH和
‑
(CH2)1‑6‑
。3.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，L1选自单键和C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或C1‑6烷基取代；环D选自4
‑
6元杂环基，所述4
‑
6元杂环基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或C1‑6烷基取代；L2选自单键、O、S、NH、C＝O、C1‑6烷基和C1‑6杂烷基，所述C1‑6烷基或C1‑6杂烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或C1‑6烷基取代；
L3选自单键、C1‑6烷基和所述C1‑6烷基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、NH2、OH或C1‑6烷基取代；R2选自N(R
2a
R
2b
)、
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭淑春，姚善，施文强，张健民，彭建彪，
申请(专利权)人：江西济民可信集团有限公司，
类型：发明
国别省市：