四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的四环类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为K

【技术实现步骤摘要】
四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种四环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为K
‑
Ras GTP酶抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]RAS代表一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有189个氨基酸且与质膜相连并且结合GDP或GTP。在正常发育或生理条件下，RAS接收生长因子和各种其它细胞外信号而被激活，负责调节细胞生长、存活、迁移和分化等功能。RAS起分子开关作用，RAS蛋白的开/关状态通过核苷酸结合确定，活性信号传导构象结合GTP，非活性构象结合GDP。当RAS包含结合的GDP时，其处于休眠或静止或关闭状态，并且是“非活化的”。当细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，RAS被诱导将结合的GDP转换为GTP。随着GTP被结合，RAS是“开启的”，并且能够与其它蛋白相互作用且活化其它蛋白(其“下游靶标”)。RAS蛋白本身具有极低的将GTP水解回到GDP并由此将自身变为关闭状态的固有能力。将RAS转换为关闭需要称作GTP酶激活蛋白(GAPs)的外源性蛋白，其与RAS相互作用并且能大大促进GTP向GDP的转化。任何在RAS中的影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的突变，将会导致所述蛋白的延长的活化，并且因此产生到细胞的延长的信号，该信号告知其继续生长和分裂。因此这些信号会使得细胞生长和分裂，过度活化的RAS信号转导可能最终导致癌症。
[0003]在结构上，RAS蛋白包含负责RAS的酶促活性
‑‑‑‑‑
鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTP酶反应)的G结构域。其还包括含称为CAAX盒的C端延伸区，其可被转译后修饰并且使该蛋白靶向膜。G结构域在尺寸上大约为21
‑
25kDa并含有磷酸结合环(P
‑
环)。P
‑
环表示蛋白中结合核苷酸的囊袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基为核苷酸结合和水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I区(残基30
‑
40)和开关II区(残基60
‑
76)，其均为蛋白的动态部分，由于该动态部分在静止和负载状态之间进行转换的能力而常常被表示为“弹簧加载”机制。主要相互作用为由苏氨酸
‑
35和甘氨酸
‑
60与GTP的γ
‑
磷酸所形成的氢键，其使开关I区和开关II区分别维持它们的活性构象。在水解GTP和释放磷酸盐之后，此两者松弛成无活性的GDP构象。
[0004]在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。KRAS突变在美国三大致命癌症类型中普遍存在：胰腺癌(95％)、结肠直肠癌(45％)和肺癌(25％)，在包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌、睾丸生殖细胞癌等在内的其他癌症类型中也发现KRAS突变,而在乳腺癌、卵巢癌和脑癌中很少发现(<2％)。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，KRAS G12C是最常见的突变，占所有KRAS突变的近一半，其次是G12V和G12D。在非小细胞肺癌中，特定等位基因突变频率的增加多来自经典的由吸烟诱导的典型突变(G:C至T:A置换)，从而导致了KRAS G12C(GGT至TGT)和G12V(GGT至GTT)突变。
[0005]大型基因组学研究表明，肺癌KRAS突变，包括G12C，与NSCLC中其它已知的驱动致癌突变相互排斥，包括EGFR、ALK、ROS1、RET和BRAF，表明KRAS突变在肺癌中的独特性。而同
时，KRAS突变经常与某些共突变同时发生，例如STK11、KEAP1和TP53，它们与突变的RAS合作将细胞转化为高度恶性和侵袭性的肿瘤细胞。
[0006]三种RAS癌基因构成了人类癌症中突变最频繁的基因家族。令人失望的是，尽管经过三十多年的研究努力，临床上仍然没有有效的抗RAS疗法，使用小分子靶向该基因是项挑战。因此，本领域迫切需要用于靶向RAS(例如，K
‑
RAS，H
‑
RAS和/或N
‑
RAS)的小分子并且利用其治疗多种疾病，例如癌症。
[0007]目前，国内外对于KRAS抑制剂的临床开发竞争激烈，其中Mirati Therapeutics Inc公司研发的KRAS酶抑制剂MRTX
‑
849已经进入临床二期，用于预防和治疗晚期实体瘤、转移性结直肠癌和转移性非小细胞肺癌等疾病。同时还有其他在研的KRAS抑制剂，包括AMG
‑
510(Amgen Inc，phase 3)。早期的临床研究表明，KRAS抑制剂显著控制和缓解非小细胞肺癌患者疾病进展，并且显著降低了晚期肺癌和大肠癌患者的肿瘤大小。目前已经公开了一系列的KRAS抑制剂专利申请，其中包括WO2020047192、WO2019099524和WO2018217651等，KRAS抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的KRAS抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的四环类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
[0009][0010]其中：
[0011]根据需要选自单键或双键，以使其每个原子呈现正常价态；
[0012]E选自
[0013]环A选自含有至少2个氮原子的4～12元的杂环基；
[0014]X选自N或CR
c
；
[0015]R
a
选自氢原子或氟；
[0016]R
b
选自氢原子、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
[0017]R
c
选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R
c
优选为卤素，更优选为氟或
氯；
[0018]R1选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R1优选为卤素，更优选为氯；
[0019]R2选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
NHC(O)R5、
‑
NHC(O)OR5、
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
CH2NHC(O)OR5、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：根据需要选自单键或双键，以使其每个原子呈现正常价态；E选自环A选自含有至少2个氮原子的4～12元的杂环基；X选自N或CR
c
；R
a
选自氢原子或氟；R
b
选自氢原子、
‑
CH2F、
‑
CHF2、R
c
选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R
c
优选为卤素，更优选为氟或氯；R1选自氢原子、卤素、烷基或烷氧基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R1优选为卤素，更优选为氯；R2选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
NHC(O)R5、
‑
NHC(O)OR5、
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
CH2NHC(O)OR5、
‑
CH2NR6R7或
‑
SO2R5的取代基所取代；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
NHC(O)R5、
‑
NHC(O)OR5、
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
CH2NHC(O)OR5、
‑
CH2NR6R7或
‑
SO2R5的取代基所取代；R3选自不存在、氢原子、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R
A
所取代；R3优选为不存在或氢原子；R
A
各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
NHC(O)R5、
‑
NHC(O)OR5、
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
CH2NHC(O)OR5、
‑
CH2NR6R7或
‑
SO2R5；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
OR5、
‑
C(O)R5、
‑
C(O)OR5、
‑
NHC(O)R5、
‑
NHC(O)OR5、
‑
NR6R7、
‑
C(O)NR6R7、
‑
CH2NHC(O)OR5、
‑
CH2NR6R7或
‑
SO2R5的取代基所取代；R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、烷基或烷氧基，R4优选为氢原子或
烷基；R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
OC(O)R8、
‑
NR9R
10
、
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
SO2NR9R
10
或
‑
NR9C(O)R
10
的取代基所取代；R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈友喜，程超英，向清，龚亮，毛文涛，和燕玲，叶成，钱文建，陈磊，
申请(专利权)人：上海昂睿医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：