一种高纯度的2-(α-正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法技术

本发明专利技术属于化学制药技术领域，涉及一种高纯度的2

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度的2
‑
(
α
‑
正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法
[0001]
本专利技术涉及一种高纯度的2
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(α
‑
正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法。
[0002]
技术介绍
急性缺血性脑卒中和冠心病以及心肌梗死，都是由于各种因素诱发血栓形成所导致的缺血性损伤的疾病，该类疾病给病人带来极大的痛苦甚至生命危险。该类药物的研究一直是药物研究开发的热点和前沿。
[0003]3‑
正丁烯基苯酞广泛存在于多种药用植物中，不但具有抗血小板聚集的作用(Biochimica et，Biophysica Acta，924(1987)，375
‑
382)，还具有抗脑缺血及抗血栓形成的活性，同时还对动物气管平滑肌具有显著的松弛作用。中国专利CN200410007520，首次公开了以3
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正丁烯基苯酞为先导物制备的2
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(α
‑
正戊酮基)苯甲酸及其多种2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸盐，该类化合物与现有技术的2
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(α
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羟基戊基)苯甲酸盐以及其先导化合物3
‑
正丁烯基苯酞相比，出人意料地具有更加优异的心脑血管活性，并且有更好的物理和化学性能。
[0004]本专利技术的专利技术人在研制此类新的心脑血管类药物时，深感无论是源自植物提取或全合成来源的3
‑
正丁烯基苯酞(按现有公知技术所述方法制备，例如兰州大学学报：自科版.1990，26(1).118
‑
119，(
±
)
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芹菜甲素的合成，李绍白、张少明等制备的3
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正丁烯基苯酞)，纯度往往较差；即使经过高分流比的真空精馏，亦或经过小心的色谱分离，包括柱层析，制备液相分离等，其纯度往往仍不能达到理想的水平。由纯度不好的3
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正丁烯基苯酞制备的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其盐，例如中国专利CN1560018A(ZL200410007520.1)，其纯度往往不能达到用于制药工业制成适合的药物所要求的水平，特别是不能达到用于注射级原料药的质量控制水平，例如纯度≥99.5％。
[0005]其中，2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸的盐包括与有机碱制得的有机盐，以及和无机金属碱制备的金属盐。相比于有机碱的盐，金属盐具有更好的水溶性及稳定性，更加适合制成药物制剂，例如均适合于制备成注射剂或口服制剂，其中，钠盐、钾盐由于具有良好的水溶性和稳定性，更适合适于制备注射剂；钙盐、镁盐更适合适于制备固体口服制剂。
[0006]但是，现有技术制备得到的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸盐，特别是金属盐，纯度都不是很高。
[0007]由于该类药物在治疗心脑血管疾病时，例如治疗缺血性脑卒中，优选的给药途径是静脉注射给药，并且需要长期给药，此时，对原料药的纯度要求就很高，例如纯度≥99.9％。即使是第二优选的给药途径即口服给药，同样需要长期给药，也需要高纯度的原料药。现有技术制备的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其金属盐，其纯度还达不到要求，急需一种能够得到高纯度2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的方法。

技术实现思路

[0008]为了解决现有技术中，难以获得高纯度2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其盐，特别是高纯度金属盐的技术问题，本专利技术的专利技术人，制备并研究了一大批2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸盐，在研制2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其盐的过程中经过对这些盐理化性质、纯度研究，意外的发现了一个有利于制备高纯度2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的方法。使用该方法，由
粗品或纯度不好的丁烯苯酞也可以方便的制得纯度满足制药工业适用水平的2
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(α
‑
正戊酮基)苯甲酸及其各种金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，特别的是能达到注射级原料药质量水平，总纯度≥99.5％，优选≥总纯度99.7％，最优选单一杂质小于0.1％，总纯度优于99.9％。并总结出如下的规律：
[0009](1)由纯度不好的丁烯苯酞水解直接制得的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其金属盐，纯度提高很小，往往不能达到药用纯度；
[0010](2)由纯度不好的丁烯苯酞水解，制得有机胺盐，纯度可以得到较大的提高；
[0011](3)由2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸各种盐酸化制备2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸的过程中，纯度提高很小；
[0012](4)由高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸制备各种金属盐的过程中，纯度不会降低，并且可以方便的制得纯度适合的药物用途的水平，特别是适合用于注射级原料药的质量控制水平的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸金属盐。
[0013]为了完成本专利技术的目的，本专利技术的专利技术人制备并研究了一大批2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸盐，经过理化性质、纯度研究，提供一种制备高纯度2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其盐的制备方法。包括如下步骤：
[0014](1)粗品或纯度不好的3
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正丁烯基苯酞在碱性条件下开环，再酸化制得粗品2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸；
[0015](2)粗品2
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(α
‑
正戊酮基)苯甲酸在低极性溶剂中与有机碱成盐，分离，得到高纯度的2
‑
(α
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正戊酮基)苯甲酸有机盐；
[0016](3)酸化，得到高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸；
[0017](4)高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸与无机碱制成高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸金属盐。
[0018]上述金属盐优选为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。相比于有机碱的盐，这些金属盐具有更好的水溶性及稳定性，更加适合制成药物制剂，例如均适合于制备成口服制剂，其中，钠盐、钾盐由于具有良好的水溶性和稳定性，更适合适于制备注射剂；钙盐、镁盐更适合适于制备固体口服制剂。
[0019]上述步骤(2)中的2
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸及其金属盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：(1)纯度不好的粗品3
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正丁烯基苯酞在碱性条件下开环，再酸化制得粗品2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸；(2)粗品2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸在低极性溶剂中与有机碱成盐，分离，得到高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸有机盐；(3)酸化，得到高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸；(4)高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸与无机碱反应，制得高纯度的2
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(α
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正戊酮基)苯甲酸金属盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述金属盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的2
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵兴凯，杨文斌，刘保川，孙晓彤，
申请(专利权)人：吉林天衡药业有限公司，
类型：发明
国别省市：