一种依鲁奥克杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种依鲁奥克杂质及其制备方法。一种依鲁奥克杂质，所述依鲁奥克杂质为螺环芳基衍生物；所述螺环芳基衍生物的结构通式为其中，X为X为中的任一种，Y为H、中的任一种。本发明专利技术还提供一种依鲁奥克杂质的制备方法，包括：通过间氟苯甲醚化合物与3,9

【技术实现步骤摘要】
一种依鲁奥克杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物的杂质标准品及其制备
，尤其涉及一种依鲁奥克杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]依鲁奥克(iruplinalkib)，是由山东齐鲁制药有限公司自主研发的新型ALK/ROS1抑制剂，代号为WX
‑
0593，可抑制不同融合类型的野生型以及ALK抑制剂耐药突变的ALK激酶活性，同时可有效抑制不同融合类型ROS1激酶的活性。研究显示，WX
‑
0593在ALK阳性或ROS1阳性NSCLC中具有抗肿瘤活性，安全性可接受，180mg之内的剂量方案都有非常好的药代动力学参数和安全性。2021年7月，齐鲁制药递交1类新药[依鲁奥克片](代号：WX
‑
0593)的上市申请并获得国家食品药品监督管理局(NMPA)受理。齐鲁制药本次申请上市的适应症为“适用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗”，产品有望于今年下半年在国内上市，为中国晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。
[0003]杂质标准品对于药品质量控制以及临床、药理、药代动力学、毒理等方面的分析研究，具有非常重要的意义，可以为全面分析药品提供基准物质。因此，开发一种依鲁奥克杂质标准品的制备方法意义重大。
[0004]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种依鲁奥克杂质及其制备方法，以解决上述问题。
[0006]为实现以上目的，本专利技术特采用以下技术方案：
[0007]一种依鲁奥克杂质，所述依鲁奥克杂质为螺环芳基衍生物；
[0008]所述螺环芳基衍生物的结构通式为
[0009]其中，X为中的
任一种，Y为H、
‑
CH3和中的任一种。
[0010]可选的，所述依鲁奥克杂质包括如下结构式中的任意一种或多种：
[0011]式I：
[0012][0013]式II：
[0014][0015]式III：
[0016][0017]式IV：
[0018][0019]式V：
[0020][0021]本专利技术还提供一种所述的依鲁奥克杂质的制备方法，包括：通过间氟苯甲醚化合物与3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐进行反应制备得到；
[0022]所述间氟苯甲醚化合物包括5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚和/或3
‑
氟
‑4‑
硝基
‑
苯甲醚。
[0023]可选的，所述反应包括：将所述间氟苯甲醚化合物、所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐与N,N
‑
二甲基甲酰胺和碳酸钾固体混合进行第一反应，随后将所述第一反应的反应液依次通过冷却、稀释、萃取、干燥和纯化处理，得到依鲁奥克杂质；
[0024]优选地，所述依鲁奥克杂质的结构式包括：
[0025]中的任一种或多种；
[0026]优选地，所述第一反应的温度为40
‑
80℃；
[0027]优选地，所述第一反应的时间为5
‑
15h。
[0028]可选的，当所述依鲁奥克杂质的结构式为时，所述间氟苯甲醚化合物为5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚；
[0029]优选地，所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐和所述5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚的摩尔质量比为1:2
‑
6。
[0030]可选的，当所述依鲁奥克杂质的结构式为时，所述间氟苯甲醚化合物为3
‑
氟
‑4‑
硝基
‑
苯甲醚；
[0031]优选地，所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐和所述3
‑
氟
‑4‑
硝基
‑
苯甲醚的摩尔质量比为1:0.7
‑
2。
[0032]可选的，当所述依鲁奥克杂质的结构式为时，所述间氟苯甲醚化合物为5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚；
[0033]优选地，所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐和所述5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚的摩尔质量比为1:0.7
‑
2。
[0034]可选的，所述反应包括：将所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐与碳酸钾、N,N
‑
二甲基甲酰胺和碘甲烷混合进行第二反应后加水猝灭，然后依次通过洗涤、萃取、干燥和纯化处理，得到化合物A，所述化合物A的结构式为
[0035]将所述化合物A、所述5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚与N,N
‑
二甲基甲酰胺和碳酸钾混合进行第三反应，随后依次通过冷却、稀释、萃取、干燥和纯化处理，得到化合物B，所述化合物B的结构式为
[0036]将所述化合物B溶解于四氢呋喃，在催化剂铑碳条件下与水合肼进行第四反应，随
后依次通过过滤、洗涤、萃取、干燥和纯化，得到结构式为的依鲁奥克杂质；
[0037]或者，
[0038]将所述化合物B与氯化铵固体、二氯甲烷和甲醇混合溶解，随后加入锌粉进行第五反应，并依次通过冷却、稀释、萃取、干燥和纯化处理，得到化合物C，所述化合物C的结构式为
[0039]将所述化合物C溶解于二氯甲烷中，与Oxone的水溶液进行第六反应，随后通过稀释、萃取、干燥、浓缩和纯化，得到结构式为的依鲁奥克杂质。
[0040]可选的，所述第二反应中所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐、碳酸钾和碘甲烷的摩尔质量比为1:1
‑
5:0.7
‑
2；
[0041]优选地，所述第二反应的温度为0
‑
50℃，时间为5
‑
15h；
[0042]优选地，所述第三反应中所述化合物A、碳酸钾和5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚的摩尔质量比为1:1
‑
5:1
‑
3；
[0043]优选地，所述第三反应的温度为25
‑
80℃，时间为5
‑
15h；
[0044]优选地，所述第四反应中所述化合物B、铑碳和水合肼的摩尔质量比为1:0.2
‑
0.5:1
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依鲁奥克杂质，其特征在于，所述依鲁奥克杂质为螺环芳基衍生物；所述螺环芳基衍生物的结构通式为其中，X为中的任一种，Y为H、
‑
CH3和中的任一种。2.根据权利要求1所述的依鲁奥克杂质，其特征在于，所述依鲁奥克杂质包括如下结构式中的任意一种或多种：式I：式II：式III：
式IV：式V：3.一种如权利要求1或2所述的依鲁奥克杂质的制备方法，其特征在于，包括：通过间氟苯甲醚化合物与3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐进行反应制备得到；所述间氟苯甲醚化合物包括5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚和/或3
‑
氟
‑4‑
硝基
‑
苯甲醚。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括：将所述间氟苯甲醚化合物、所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐与N,N
‑
二甲基甲酰胺和碳酸钾固体混合进行第一反应，随后将所述第一反应的反应液依次通过冷却、稀释、萃取、干燥和纯化处理，得到依鲁奥克杂质；优选地，所述依鲁奥克杂质的结构式包括：
中的任一种或多种；优选地，所述第一反应的温度为40
‑
80℃；优选地，所述第一反应的时间为5
‑
15h。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述依鲁奥克杂质的结构式为时，所述间氟苯甲醚化合物为5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚；优选地，所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐和所述5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚的摩尔质量比为1:2
‑
6。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述依鲁奥克杂质的结构式为时，所述间氟苯甲醚化合物为3
‑
氟
‑4‑
硝基
‑
苯甲醚；优选地，所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐和所述3
‑
氟
‑4‑
硝基
‑
苯甲醚的摩尔质量比为1:0.7
‑
2。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述依鲁奥克杂质的结构式为
时，所述间氟苯甲醚化合物为5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
苯甲醚；优选地，所述3,9
‑
二氮杂螺[5,5]十一烷盐酸盐和所述5
‑
氟
‑2‑
硝基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁飞青，段可可，杨林，钟伟，严镇柱，
申请(专利权)人：思科深圳药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：