水杨酸类化合物作为NDM-1与KPC-2双重抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及水杨酸类化合物作为NDM

【技术实现步骤摘要】
水杨酸类化合物作为NDM
‑
1与KPC
‑
2双重抑制剂的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及水杨酸类化合物作为NDM
‑
1与KPC
‑
2双重抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]在治疗细菌感染过程中，由于抗生素的广泛使用，临床上出现了各类机制不同的耐药菌，导致耐药问题愈发严峻。目前，β
‑
内酰胺类抗生素是全球范围内应用最广的抗生素，β
‑
内酰胺类抗生素失活的主要原因是β
‑
内酰胺酶的产生和广泛传播，该类酶可催化β
‑
内酰胺环的水解，使细菌对β
‑
内酰胺类抗生素的敏感性降低。被称为“最后一道防线”的碳青霉烯类药物也未能幸免，其耐药率逐年增高，耐药革兰氏阴性菌感染的临床治疗面临巨大挑战。
[0003]β
‑
内酰胺酶根据作用机制可以分为以丝氨酸为活性中心的丝氨酸
‑
β
‑
内酰胺酶(Serine
‑
β
‑
lactamases,SBLs)和以Zn离子为活性中心的金属
‑
β
‑
内酰胺酶(Metallo
‑
β
‑
lactamases,MBLs)两类，而根据序列同源性可分为A、B、C、D四类，其中A、C、D类为丝氨酸
‑
β
‑
内酰胺酶，B类为金属r/>‑
β
‑
内酰胺酶。在2008年以前，A类β
‑
内酰胺酶占主导，临床上使用的β
‑
内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦等，均为抑制A类β
‑
内酰胺酶的丝氨酸
‑
β
‑
内酰胺酶抑制剂。
[0004]自新德里金属
‑
β
‑
内酰胺酶
‑
1(New Delhi metallo
‑
β
‑
lactamase
‑
1，NDM
‑
1)首次报道后，携带NDM
‑
1基因的菌株在世界各地广泛传播，已从病人的尿道、血液和肺组织中分离得到。NDM
‑
1最早发现于肺炎克雷伯菌中，又陆续在鲍曼不动杆菌、柠檬酸杆菌等多种菌株中发现携带有NDM
‑
1耐药基因的质粒。目前文献报道的NDM
‑
1抑制剂高达五百多个，但除双环硼酸盐类抑制剂VNRX
‑
5133与头孢吡肟的联合用药方案进入三期临床试验阶段外，目前还没有临床可用的NDM
‑
1抑制剂。
[0005]肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶
‑
2(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase
‑
2，KPC
‑
2)β
‑
内酰胺酶是美国碳青霉烯类耐药肠杆菌科(CRE)中最普遍的碳青霉烯酰胺酶，并在全世界传播。KPC
‑
2的活性范围包括目前所有可用的β
‑
内酰胺类和克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。KPC
‑
2可以水解所有FDA批准的β
‑
内酰胺类抗生素和β
‑
内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦，他唑巴坦和克拉维酸等。
[0006]针对SBLs研发的抑制剂(如克拉维酸、舒巴坦)已被批准用于临床，并取得了较好的疗效，但对MBLs无效，目前无临床可用的针对MBLs的抑制剂，因此迫切需要研发MBLs抑制剂或者对SBLs和MBLs均有效的双重抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供水杨酸类化合物作为新德里金属
‑
β
‑
内酰胺酶
‑
1(New Delhi metallo
‑
β
‑
lactamase
‑
1，NDM
‑
1)和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶
‑
2(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase
‑
2，KPC
‑
2)NDM
‑
1与KPC
‑
2双重抑制剂的应用，所述水杨酸类化
合物对NDM
‑
1和KPC
‑
2具有显著的抑制活性，并可恢复多种β
‑
内酰胺类抗生素对产NDM
‑
1耐药株和KPC
‑
2耐药菌的抗菌活性。
[0008]本专利技术提供了水杨酸类化合物作为NDM
‑
1和KPC
‑
2双重抑制剂的应用，所述水杨酸类化合物包括漆树酸Anacardic Acid和/或银杏酸Ginkgolic acid C15:1。
[0009]优选的，所述漆树酸Anacardic Acid的结构式如式I所示，银杏酸Ginkgolic acid C15:1的结构式如式II所示：
[0010][0011]本专利技术还提供了漆树酸Anacardic Acid和/或银杏酸Ginkgolic acid C15:1作为β
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内酰胺类抗生素的增效剂中的应用。
[0012]本专利技术还提供了漆树酸Anacardic Acid和/或银杏酸Ginkgolic acid C15:1在制备预防和/或治疗耐药菌感染的药剂中的应用，所述耐药菌产NDM
‑
1酶和KPC
‑
2酶。
[0013]本专利技术还提供了漆树酸Anacardic Acid和/或银杏酸Ginkgolic acid C15:1在制备恢复β
‑
内酰胺类抗生素的抗菌活性的药剂中的应用。
[0014]有益效果：本专利技术提供了水杨酸类化合物作为NDM
‑
1和KPC
‑
2双重抑制剂的应用，所述水杨酸类化合物包括漆树酸Anacardic Acid和/或银杏酸Ginkgolic acid C15:1，并通过实施例证实了，Anacardic Acid对NDM
‑
1酶的IC
50
为0.63μM；Ginkgolic acid C15:1对NDM
‑
1酶的IC
50
为1.32μM；Anacardic Acid对KPC
‑
2酶的IC
50
为1.30μM；Ginkgolic acid C15:1对KPC
‑
2酶的IC
50
为2.51μM；通过酶动力学研究发现，Anacardic Acid和Ginkgolic acid C15:1对NDM
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.水杨酸类化合物作为新德里金属
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β
‑
内酰胺酶
‑
1和肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶
‑
2双重抑制剂的应用，其特征在于，所述水杨酸类化合物包括漆树酸和/或银杏酸。2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述漆树酸的结构式如式I所示：银杏酸的结构式如式II所示：3.漆树酸和/或银杏酸作为β
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘忆霜，李晓辉，王潇，王倩，刘琛楠，韩江雪，刘思含，刘天俊，肖春玲，关艳，司书毅，游雪甫，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：