苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一类苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苯并异噁唑类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD

【技术实现步骤摘要】
苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，公开了一类苯并异噁唑类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苯并异噁唑类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD
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1/PD
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L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

技术介绍

[0002]随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD
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1)/PD
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1配体(PD
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1ligand，PD
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L1)便是负性免疫调节信号，抑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式I所示的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，式中R1选自：选自：R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
‑1‑
基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。2.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：式中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
‑1‑
基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑
基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。3.根据权利要求2的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：式中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
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基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。4.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：式中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或
无取代的C2
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6氮杂环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
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基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。5.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：式中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
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基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。6.根据权利要求5的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
式中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
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基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。7.根据权利要求5的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：式中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
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基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。8.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE)所示：
其中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
‑1‑
基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。9.根据权利要求8的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE1)所示：其中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
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基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
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基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙
酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。10.根据权利要求8的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE2)所示：其中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
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基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
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8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
‑
6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。11.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
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8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6氮杂环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
‑
10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
‑
10氮杂并环
‑1‑
基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
‑
5烷基、C1
‑
5烷氧基、氨基、C1
‑
6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
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C6烷基、取
代或无取代的C1
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C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
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C6烷氧基、取代或无取代的C1
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C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。12.根据权利要求11的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
‑
8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
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6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
‑
6氮杂环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
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10氮杂并环
‑1‑
基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
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5烷基、C1
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5烷氧基、氨基、C1
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6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、C1
‑
5烷氧基、氨基、C1
‑
6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。13.根据权利要求11的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC2)所示：其中R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；R3选自:取代或无取代的C1
‑
8饱和烷氨基、取代或无取代的C2
‑
6不饱和烷氨基、取代或无取代的C2
‑
6氮杂环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
‑
10氮杂螺环
‑1‑
基，取代或无取代的C4
‑
10氮杂并环
‑1‑
基，取代基各自独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、C1
‑
5烷基、C1
‑
5烷氧基、氨基、C1
‑
6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺
酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氨酰基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或无取代的C1
‑
C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、C1
‑
5烷基、C1
‑
5烷氧基、氨基、C1
‑
6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1
‑
6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。14.根据权利要求1
‑
13任一项的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。15.根据权利要求1
‑
13任一项的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R3选自:
16.根据权利要求1的苯并异噁唑类化合物及其立体异构体或其可药用盐，所述的化合物选自：N
‑
(3
‑
(2
‑
氯
‑3‑
(1，4
‑
苯并二噁烷
‑6‑
基)苯胺基)苯并异噁唑
‑5‑
亚甲基)
‑
L
‑
丝氨酸
N
‑
(3
‑
(2
‑
氯
‑3‑
(1，4
‑
苯并二噁烷
‑6‑
基)苯胺基)苯并异噁唑
‑5‑
亚甲基)
‑
D
‑
丝氨酸N
‑
(3
‑
(2
‑
溴
‑3‑
(1，4
‑
苯并二噁烷
‑6‑
基)苯胺基)苯并异噁唑
‑5‑
亚甲基)
‑
L
‑
丝氨酸N
‑
(3
‑
(2
‑
甲基
‑3‑
(1，4
‑
苯并二噁烷
‑6‑
基)苯胺基)苯并异噁唑
‑5‑
亚甲基)
‑
L
‑
丝氨酸2
‑
((3
‑
(2
‑
氯
‑3‑
(1，4
‑
苯并二噁烷
‑6‑
基)苯胺基)苯并异噁唑
‑5‑
亚甲基)氨基)
‑2‑
甲基
‑3‑
羟基丙酸2
‑
((3
‑
(2
‑
溴
‑3‑
(1，4
‑
苯并二噁烷
‑6‑
基)苯胺基)苯并异噁唑
‑5‑
亚甲基)氨基)
‑2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，黄旭鹏，王克，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：