AKK菌在制备抗肝中毒的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，尤其涉及AKK菌在制备抗肝中毒的药物中的应用。本发明专利技术研究发现，AKK菌可以预防、改善和治疗长期使用抗精神病药物(以奥氮平为代表)所致的肝脏脂肪蓄积、变性和氧化应激损伤，AKK菌的预防作用不仅不会对患者的身体造成损害，还可以减轻经济负担，具有极大的临床应用价值。具有极大的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
AKK菌在制备抗肝中毒的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及AKK菌在制备抗肝中毒的药物中的应用。

技术介绍

[0002]肝脏是人体以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面充分扮演着氧化还原、储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等，是生物转化的主要场所。肝脏疾病是影响人类健康的最为常见的疾病之一。各种有害因素导致的肝损伤主要有病毒性肝损伤、酒精性肝损伤、免疫性肝损伤和药物性肝损伤等类型。其中药物性肝损伤是由药物或其代谢物诱发的不良反应，可能导致肝坏死、胆汁郁积、肝纤维化、肝硬化以及肝癌等。药物性肝损伤包括广泛的临床表现，也包含肝功能检查中的肝功能指标异常的无症状表现。
[0003]精神分裂症是一种复杂的重性精神疾病，包括阳性(例如幻觉和妄想)和阴性(例如消极和失语)症状，影响着世界近1％的人口，是全球十大致残原因之一。抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症和其他精神疾病。奥氮平是使用最广泛的非典型抗精神病药物之一，目前用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。奥氮平能拮抗多巴胺受体、5
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羟色胺受体和胆碱能受体，其对多巴胺受体的拮抗作用与其治疗精神分裂症的阳性症状有关，对5
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羟色胺受体的拮抗作用与其治疗精神分裂症的阴性症状有关。然而，奥氮平存在肝毒性。据报道，长期服用奥氮平的患者中有10％至50％出现肝功能异常。服用奥氮平的患者血清转氨酶水平明显升高，引起的各种肝脏生化和组织学改变，临床表现为血脂异常、脂肪肝、胆汁淤积性损伤、细胞性肝炎、肝炎伴黄疸等等。并且随着奥氮平使用的次数和时间增加、常见的精神疾病和代谢障碍的并存和精神病患者的多药联用，奥氮平所致药物性肝损伤的发病率也大大增加了。奥氮平导致的药物性肝损伤机制主要包括药物及其代谢产物不良的副作用、肝脏氧化应激、炎症和脂肪变性。这些肝损伤副作用会使精神分裂症患者的依从性和生活质量下降，死亡率升高。由此可见，如何有效对奥氮平所致肝毒性进行诊治显得尤为重要。
[0004]大多数的抗精神病药物经过P450酶代谢。奥氮平主要通过CYP1A2酶代谢，部分经过CYP2D6、CYP3A4酶代谢。细胞色素P450超家族同功酶的表达受遗传多态性、外源性、细胞因子和激素以及性别和年龄的影响。PGRMC1是一种膜相关孕激素，在生理条件下优先与各种类固醇结合，发挥多种生物学功能，如甾醇合成、损伤修复、药物和激素代谢、凋亡抑制和胆固醇调节，主要在人体肝脏和肾脏中表达，通常它与细胞色素P450超家族酶共同存在于于光滑的内质网表面。位于内质网膜上的PGRMC1蛋白可以直接相互作用形成同源和异源二聚体；PGRMC1单体和二聚体可以与细胞色素P450超家族酶产生相互作用，通过参与血红素稳态的调控、血铁平衡的调控和细胞色素基因表达的转录调控影响细胞色素P450超家族同功酶的功能。此外，PGRMC1还参与多种信号通路介导的脂质代谢调节。因此，我们猜测PGRMC1可以介导奥氮平诱导的肝毒性，在此基础上，我们进行了分子对接实验及表面等离子体共振实验，均证实奥氮平与PGRMC1的结合力远大于内源性配体孕酮。PPAR
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γ是一类配体激活的核转录因子。PPAR
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γ可以与多种蛋白相互作用，通过调节基因转录和翻译等生物
学效应参与脂质代谢、细胞增殖、分化和凋亡、炎症反应、氧化应激等。β
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catenin是一种胞内糖蛋白，在成人肝脏中表达，具有双重功能。一是作为附着连接的组成部分，与钙黏蛋白结合形成复合体参与细胞间连接；二是作为信号分子，是Wnt信号途径的重要环节，在胚胎发育和肿瘤发生中起重要作用。β
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catenin的表达与肝脏疾病密切相关。β
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catenin可以调控葡萄糖、营养物质和外源物质代谢，其活性的改变可能有助于非酒精性脂肪性肝炎的发病。β
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catenin信号的改变也会导致肝星状细胞的激活，这会导致肝纤维化。许多肝脏肿瘤细胞存在CTNNB1基因突变，这会导致β
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catenin激活。因此合理推测PGRMC1/PPAR
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γ/β
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catenin是奥氮平引起的肝毒性的潜在靶点。
[0005]目前，临床上只能选择在奥氮平给药诱导产生药物性肝损伤后，再进行对症性的使用已知护肝药物(如水飞蓟宾)，来改善相应的肝功能指标是否改善，尚未发现能够治疗且预防抗精神病类药物引起的肝损伤的药物。AKK菌是从人体肠道中分离出来的一种椭圆形革兰阴性菌，主要是在肠道黏液层中进行增殖。AAK菌在多种病理环境下可以发挥积极有益的作用，有十分广泛的药理活性。目前未见将AKK菌用于抑制抗精神病药物所致肝毒性的报道。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术提供了AKK菌或其培养物在制备预防、改善和/或治疗肝损伤的药物中的应用。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]AKK菌或其培养物在制备预防、改善和/或治疗肝损伤的药物中的应用。
[0009]本专利技术中，所述肝损伤为抗精神病药引起的化学性肝损伤。具体的，所述抗精神病药物包括奥氮平、氯氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、氨磺必利，舒必利，齐拉西酮中的至少一种。
[0010]本专利技术首次研究发现，AKK可以改善长期使用抗精神病药物(如奥氮平所致的肝脏脂肪蓄积、变性和氧化应激损伤，阐明了其机制是通过PGRMC1/PPAR
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γ/β
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catenin通路所介导的。
[0011]本专利技术中，给予AKK菌的具体形式不作具体限定，可以是单独的AKK菌，也可以是根据本领域制备制剂的常规方法制成的各种剂型的药物；也可以与其他药物组合使用，如将AKK菌与益生元制成复方制剂；还可以多种药物配伍使用，如将AKK菌、益生元、抗精神病药物以一定比例制成复方制剂。
[0012]本专利技术中，给予AKK菌的时机包括在给予抗精神病药物之前、之后或同时给予。在给予抗精神病药物之前或同时给予时可预防肝损伤；所述AKK菌在给予抗精神病药物之后给予可以改善和/或治疗肝损伤。
[0013]一些实施方案中，预防、改善和/或治疗肝损伤的药物中，抗精神病药物的剂量为8mg/kg/d，AKK菌的给药量为1.5
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108CFU/kg/d。
[0014]本专利技术中，所述肝损伤包括肝脏中脂肪蓄积、脂肪变性和氧化应激损伤中的至少一种。
[0015]本专利技术中，所述预防、改善和/或治疗肝损伤包括(1)～(3)中至少一种：
[0016](1)调节PGRMC1的表达水平；
[0017](2)上调PGRMC1、PPAR
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γ和/或β
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catenin的表达；
[0018](3)降低肝脏中TG、TC、NEFA中至少一种物质的含量。
[0019]本专利技术提供的上述应用中，所述AKK菌为活菌、灭活菌体、AKK菌培养物、AKK菌提取物中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.AKK菌在制备预防、改善和/或治疗肝损伤的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝损伤为抗精神病药引起的化学性肝损伤。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗精神病药物包括奥氮平、氯氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、氨磺必利、舒必利、齐拉西酮中的至少一种。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述AKK菌在给予抗精神病药物之前或同时给予以预防肝损伤；所述AKK菌在给予抗精神病药物之后给予以改善和/或治疗肝损伤。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝损伤包括肝脏中脂肪蓄积、脂肪变性和氧化应激损伤中的至少一种。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡骅琳，张毕奎，陈慧，杨萍，李文群，刘艺平，
申请(专利权)人：中南大学湘雅二医院，
类型：发明
国别省市：