二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，涉及药物领域。本发明专利技术二苯乙烯类化合物是式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物。本发明专利技术研究发现二苯乙烯类化合物具有富集实体瘤内T淋巴细胞CD8

【技术实现步骤摘要】
二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术介绍

[0002]CD8
+
T淋巴细胞是一种细胞毒性的T淋巴细胞，能够杀灭肿瘤细胞，阻断肿瘤扩散。如果药物使用后如果能显著提高实体瘤组织中的CD8+T淋巴细胞的细胞浓度，使CD8+T淋巴细胞富集在实体瘤组织中，可实现药物抗癌作用。
[0003]此外，恶性肿瘤的内部供血和恶性肿瘤周边的血管都是很丰富的，一种药物如果能作用于肿瘤血管内皮细胞，使得活跃的肿瘤血管出现炎症反应并肿胀而阻塞血管，切断血液在肿瘤中的流动，则可以使肿瘤细胞“断养”后逐渐饥饿死亡，实现抗肿瘤的作用。
[0004]专利技术人前期研究发现苯乙烯酸衍生物具有一定的肿瘤血管的特异性靶向性作用，可以抑制肿瘤生长，但不能杀灭肿瘤细胞，特别是实体瘤组织边缘部分的肿瘤细胞，从而引起肿瘤组织通过边缘部分的快速增殖，治疗肿瘤效果不佳。
[0005]如果能够提供一种既能使CD8
+
T淋巴细胞富集在实体瘤组织中，又能够阻止血液在肿瘤中的流动的药物，将在抗肿瘤的应用中具有很大的应用前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0007]本专利技术提供了式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的用途：
[0008][0009]其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵或有机胺；/>[0010]R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、氨基、卤素。
[0011]进一步地，所述有机胺为氨基酸、肽、叔丁胺或正丁胺；
[0012]和/或，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、C1～C3烷基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、氟、氯或溴；
[0013]优选地，
[0014]所述有机胺选自葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸、叔丁胺；
[0015]和/或，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。
[0016]进一步地，所述化合物为式II所示：
[0017][0018]其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵、葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸或叔丁胺；
[0019]R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。
[0020]进一步地，所述化合物为式III所示：
[0021][0022]其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵、葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸或叔丁胺；
[0023]R1、R2、R3分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。
[0024]进一步地，所述化合物为式IV所示：
[0025][0026]其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵、葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸或叔丁胺；
[0027]R2、R3分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。
[0028]进一步地，所述药物为具有富集实体瘤内CD8
+
T淋巴细胞和/或破坏肿瘤血管内壁功效的药物；
[0029]优选地，所述药物为引起实体瘤中心部位肿瘤细胞坏死的药物。
[0030]进一步地，所述药物为预防和/或治疗肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌或肾细胞癌的药物。
[0031]进一步地，所述药物为预防和/或治疗肺癌、肝癌、胃癌或卵巢癌的药物时，式I所
示化合物的结构为式Va所示：
[0032][0033]进一步地，所述药物为预防和/或治疗前列腺癌或肾细胞癌的药物时，式I所示化合物的结构为式Vb所示：
[0034][0035]本专利技术还提供了一种治疗肿瘤的药物制剂，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂；
[0036]优选地，所述药物制剂为注射制剂、口服制剂或外用制剂。
[0037]本专利技术还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物和肿瘤免疫治疗药物联用在制备抗肿瘤联合用药物中的用途；
[0038]优选地，所述肿瘤免疫治疗药物为PD1、PD
‑
L1、T细胞、NK细胞或CART细胞。
[0039]进一步地，式Vc所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物和PD
‑
L1联用在制备预防和/或治疗肺癌的联合用药物中的用途；
[0040][0041]进一步地，式Va所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物和T细胞联用
在制备预防和/或治疗肝癌的联合用药物中的用途；
[0042][0043]本专利技术的专利技术人之前研究的苯乙烯酸衍生物虽然具有一定的肿瘤血管的特异性靶向性作用，但只能破坏肿瘤血管，抑制肿瘤生长，不能杀灭肿瘤细胞，特别是实体瘤组织边缘部分的肿瘤细胞，从而引起肿瘤组织通过边缘部分的快速增殖。在前期工作的基础上，专利技术人通过结构优化及体内筛选，研究出本专利技术系列化合物具有富集实体瘤内T淋巴细胞CD8+及破坏新生血管内皮细胞黏附蛋白双重作用，可用于制备抗肿瘤药物。
[0044]以式(I)结构的二苯乙烯类化合物为有效活性成分，与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的常规制药方法加工处理后，可以制备成为口服、注射或外用型等相应形式的血管靶向剂药物。例如，与口服药物制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；按注射药物制剂中允许使用的适当溶剂和附加剂配合及相应的工艺操作处理后，可以制备成相应的水针或粉针等肌肉或静脉形式的注射制剂药物；与常用的溶剂、稳定激或聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、甘油、植物油、凡士林、羊毛脂等亲油性基质和/或水溶性基质混合，按相应的外用药物制剂处理，即可制成为滴眼液或贴膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、搽剂、涂膜剂等。这些注射液、无菌粉针、无菌冻干粉针等注射制剂，片剂、胶囊、各种缓控释制剂等口服制剂，以及如滴眼液、软膏等外用制剂形式药物等，可分别供治疗抗实体瘤药物使用。
[0045]本专利技术提供了二苯乙烯类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，本专利技术研究发现部分二苯乙烯类化合物具有富集实体瘤内T淋巴细胞CD8
+
及靶向破坏肿瘤血管内壁的双重作用，在通过杀伤性T淋巴细胞抗原CD8
+
消灭肿瘤细胞的同时，切断肿瘤组织的血供，造成实体瘤内部的快速坏死，大大提高对肿瘤的杀伤力。本专利技术二苯乙烯类化合物可用于制备抗肿瘤药物，也可以与肿瘤免疫治疗药物联合使用，发挥协同增效抗肿瘤功效。这些二苯乙烯类化合物中不同结构的化合物抗肿瘤功效不同，可用于制备不同的抗肿瘤药物，具有良好的应用前景。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的用途：其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵或有机胺；R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、氨基、卤素。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述有机胺为氨基酸、肽、叔丁胺或正丁胺；和/或，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、C1～C3烷基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、氟、氯或溴；优选地，所述有机胺选自葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸、叔丁胺；和/或，R1、R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为式II所示：其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵、葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸或叔丁胺；R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述化合物为式III所示：
其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵、葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸或叔丁胺；R1、R2、R3分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述化合物为式IV所示：其中，M选自氢、钠、钾、钙、铵、葡甲胺、吡嗪、丙氨酸、正丁胺、赖氨酸或叔丁胺；R2、R3分别独立选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氟、氯或溴。6.根据权利要求1～5任一项所述的用途，其特征在于：所述药物为具有富集实体瘤内CD8
+
T淋巴细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：雍智全，
申请(专利权)人：广州安好医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：