新型拟甲状腺素药制造技术

提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1、R2、X1、X2、Y1和Y2如本文所定义。此类化合物充当拟甲状腺素药，并且对于治疗疾病诸如神经变性病症和纤维化疾病具有效用。还提供了含有此类化合物的药物组合物，以及它们的使用和制备方法。以及它们的使用和制备方法。以及它们的使用和制备方法。以及它们的使用和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型拟甲状腺素药

技术介绍


[0001]本专利技术涉及拟甲状腺素化合物和含有所述拟甲状腺素化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。相关技术的描述
[0002]甲状腺激素(TH)是发育过程中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还在多发性硬化(MS)的成年模型中刺激髓鞘再生(Calz
à
等人,Brain Res Revs 48:339
‑
346,2005)。然而，由于在避免与慢性甲状腺功能亢进相关的心脏毒性和骨脱矿质的同时可以实现髓鞘再生的治疗窗口有限，因此TH不是一种可接受的长期疗法。一些甲状腺激素类似物可以通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来激活甲状腺激素反应性基因，同时避免TH的相关缺点(Malm等人,Mini Rev Med Chem 7:79
‑
86,2007)。这些受体以两种主要形式表达，具有不均一的组织分布和重叠但不同组的靶基因(Yen,Physiol Rev 81:1097
‑
1142,2001)。TRα富含于心脏、大脑和骨骼中，而TRβ富含于肝脏中(O
’
Shea等人,Nucl Recept Signal 4:e011,2006)。
[0003]还已经报道，TH可以抑制转化生长因子β(TGF
‑
β)信号传导，从而减弱纤维化反应(Alonso
‑
Merino等人,Proc Natl Acad Sci U S A.113(24):E3451
‑
60,2016)。TGF
‑
β是一种在组织稳态中具有多效作用的细胞因子，在诸如纤维化等病理过程中起关键作用(Massagu
é
,Nat Rev Mol Cell Biol.13(10):616
–
630,2012)。通过抑制TGF
‑
β信号传导，TR配体或激动剂可能具有阻断诸如特发性肺纤维化(IPF)或系统性硬化等纤维化疾病的进展的有益效果(Varga等人,Curr Opin Rheumatol.20(6):720
–
728,2008)。
[0004]由于甲状腺激素受体亚型的高序列同源性；即，配体结合域腔的内表面上只有一个氨基酸残基在α1与β1形式之间变化，因此开发选择性拟甲状腺素药具有挑战性。尽管存在这一挑战，但仍有几个小组报道了TRβ选择性激动剂。Scanlan等人确定了GC
‑
1(苏比替罗(sobetirome))是最有效的类似物之一，其在体外(Chiellini等人,Chem Biol 5:299
‑
306,1998；Yoshihara等人,J Med Chem 46:3152
‑
3161,2003)和体内(Trost等人,Endocrinology 141:3057
‑
3064,2000；Grover等人,Endocrinology 145:1656
‑
1661,2004；Baxter等人,Trends Endocrinol Metab 15:154
‑
157,2004)显示出显著的TRβ选择性。如本文所用的，术语“苏比替罗”是指在临床上作为高胆固醇血症的潜在治疗剂而研究的合成二芳基甲烷衍生物(参见美国专利5,883,294，其在此引入作为参考)。在文献和监管文件中发现的苏比替罗的其他名称包括QRX
‑
431和GC
‑
1。Metabasis在MB07811中采用了类似的核心和新型肝脏靶向前药策略(Erion等人,PNAS 104(39),15490
‑
15495,2007)。Madrigal已经报道了MGL
‑
3196的体内TRβ选择性活性(Taub等人,Atherosclerosis 230(2):373
‑
380,2013)。KaroBio已经报道了伊泊替罗(eprotirome)(KB2115；Berkenstam等人,PNAS 105(2):663
‑
668,2008)和KB
‑
141(Ye等人,J Med Chem 46:1580
‑
1588,2003)，这两者在体外均显示出改进的TRβ选择性。该小组的进一步研究突出了其他选择性化合物(Hangeland等人,
BMCL 14:3549
‑
3553,2004)。据报道，被鉴定为SKL
‑
12846和SKL
‑
13784的两种TRβ选择性激动剂在肝脏中积聚并降低啮齿动物的胆固醇水平(Takahashi等人,BMC 22(1):488
‑
498,2014；Xenobiotica 2015,1
‑
9)。Kissei还报道了选择性化合物(Shiohara等人,BMC 20(11),3622
‑
3634,2012)。
[0005]虽然在该领域中已经取得了进展，但本领域仍然需要进一步的选择性拟甲状腺素化合物，以及含有它们的产品，以及与它们的使用和制备相关的方法。

技术实现思路

[0006]本文公开了根据式I的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R1、R2、X1、X2、Y1和Y2如下所定义。
[0007]在一实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。在一实施方案中，药物组合物用于治疗神经变性病症，包括分类为脱髓鞘疾病的神经变性病症，诸如X连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。在另一实施方案中，药物组合物用于治疗与TGF
‑
β的活性增加相关的医学状况，诸如纤维化疾病。
[0008]在一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的神经变性病症的方法，所述方法包括施用具有式(I)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，神经变性病症可分类为脱髓鞘疾病，诸如X连锁肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。
[0009]在另一实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的对象的与TGF
‑
β过表达相关的医学状况的方法，所述方法包括施用具有式(I)的结构的化合物或药学上可接受的盐或包含所述化合物或药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，与TGF
‑
β过表达相关的医学状况是纤维化疾病。
附图说明
[0010]图1表明相比于通过用母体酸化合物15本身进行给药所实现的脑水平，酰胺前药化合物16和17提供比化合物15更高的脑水平。
具体实施方式
[0011]如上所提及，本专利技术涉及拟甲状腺素化合物，包含所述拟甲状腺素化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R1是
‑
NR
1a
R
1b
或
‑
OR
1c
；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；并且R2是低级烷基、低级烯基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R
1a
、R
1b
、R
1c
和R2各自独立地任选地被一个或多个卤基、低级烷基、低级卤代烷基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2是任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代的低级烷基，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2是未被取代的低级烷基。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中R2是甲基、乙基、丙基或丁基。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(II)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R1是
‑
NR
1a
R
1b
或
‑
OR
1c
；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、
杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R
1a
、R
1b
和R
1c
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(II
‑
A)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；并且R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；其中R
1a
和R
1b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(II
‑
B)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；并且R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；其中R
1c
任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。8.如权利要求1所述的化合物，其中R2是碳环烷基或杂环烷基，并且所述化合物具有式(III)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R1是
‑
NR
1a
R
1b
或
‑
OR
1c
；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；Q是
–
C(R3R4)
‑
或
–
{C(R3R4)}2‑
；A是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。9.如权利要求1或8所述的化合物，所述化合物具有式(III
‑
A)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不
是H；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；Q是
–
C(R3R4)
‑
或
–
{C(R3R4)}2‑
；A是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。10.如权利要求1或8所述的化合物，所述化合物具有式(III
‑
B)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；Q是
–
C(R3R4)
‑
或
–
{C(R3R4)}2‑
；A是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IV)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R1是
‑
NR
1a
R
1b
或
‑
OR
1c
；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；A是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。12.如权利要求1或11所述的化合物，所述化合物具有式(IV
‑
A)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不
是H；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；A是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。13.如权利要求1或11所述的化合物，所述化合物具有式(IV
‑
B)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；A是芳基或杂芳基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。14.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(V)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地是CH、CR5或N；X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R1是
‑
NR
1a
R
1b
或
‑
OR
1c
；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。15.如权利要求1或14所述的化合物，所述化合物具有式(V
‑
A)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地是CH、CR5或N；X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；
Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。16.如权利要求1或14所述的化合物，所述化合物具有式(V
‑
B)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：Q1、Q2、Q3、Q4和Q5各自独立地是CH、CR5或N；X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。17.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(VI)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R1是
‑
NR
1a
R
1b
或
‑
OR
1c
；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。18.如权利要求1或17所述的化合物，所述化合物具有式(VI
‑
A)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；
R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。19.如权利要求1或17所述的化合物，所述化合物具有式(VI
‑
B)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；R3和R4各自独立地是H、卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基，或R3和R4一起形成＝O或＝S；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1c
、R3、R4、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑
S(O)2R'或
‑
S(O)2OR'取代，其中R'和R”各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基。20.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(VII)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋物、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：
X1是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；X2是低级烷基、低级烯基、低级卤代烷基或卤基；Y1和Y2各自独立地是H、氰基、卤素、低级烷基或低级烷氧基，其中Y1和Y2中的至少一者不是H；R1是
‑
NR
1a
R
1b
或
‑
OR
1c
；R
1a
和R
1b
各自独立地是H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、碳环、碳环烷基、杂环或杂环烷基，或R
1a
和R
1b
连同它们所连接的氮原子一起形成杂环；R
1c
是H、低级烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基；A是芳基或杂芳基；每个R5独立地是卤基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级卤代烷基、碳环、杂环、碳环烷基、杂环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
C(O)R
b
、
‑
S(O)2R
a
或
‑
S(O)2OR
a
；n是0
–
5；并且R
a
和R
b
各自独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；其中R
1a
、R
1b
、R
1c
、R5、R
a
和R
b
各自独立地任选地被一个或多个卤基、氰基、
‑
OR'、
‑
NR'R”、＝O、＝S、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：速通医疗公司，
类型：发明
国别省市：