约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用及方法技术

本发明专利技术提供了约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用及方法。本发明专利技术针对13种药物分子，利用差示扫描量热仪(DSC)精确测定其熔化熵，并用

【技术实现步骤摘要】
约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用及方法


[0001]本专利技术涉及非晶态分子
，尤其涉及约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用及方法。

技术介绍

[0002]相比于晶态，非晶态是一种能量较高的非平衡亚稳态，具有很多远优于晶态材料的性能。非晶态药物的分子排列表现为短程有序、长程无序的特征，具有更高的化学活性和更优异的水溶性。因此，当把晶态药物制成非晶态，可以显著提高原本受限于低溶解速率的生物利用率。在受体达到同等预期药效的情况下，所需的非晶态药物摄入量远低于晶态药物，因此可以显著降低因过多摄入药物带来副作用的风险。当前非晶态药物的研制开发已在许多国家广泛开展。但需要指出，目前市场上仍以传统晶态药物为主，其主要原因在于药物的非晶态制备技术和非晶态理论仍存在一定的难度和不足。一方面，药物的非晶化过程通常需要特殊的加工条件，考虑药物分子物化性质的差别，常用的方法是融化挤出、溶剂挥发等；另一方面，由于非晶态的高能亚稳特性，非晶态药物在储存、使用过程存在发生晶化的可能，从而导致非晶态药物优异的水溶性和高化学活性的丧失。因此如何发展非晶态药物的制备工艺，降低制取成本，如何便捷的评估药物的非晶化倾向，就成为当前亟待解决的科学问题。由于不同药物非晶形成能力存在差异，若能基于药物分子的实验研究，获得评估非晶化倾向的便捷有效的评判标准，将能够显著促进非晶化药物的开发进程，有效降低非晶态药物的研发成本。目前，虽然分子体系的熔点粘度被公认为衡量药物分子非晶形成能力的有效判据，但其测量程序复杂，实验结果的准确性显著受制于测试条件和测试程序，因此对非晶药物制备的指导性不足，故而在制备非晶态药物方面仍然缺乏能够准确、便捷地预测和评价药物非晶化的评判标准。

技术实现思路

[0003]为了能够更准确、便捷地评判药物分子的熔点粘度和非晶形成能力，本专利技术提供的一种新的技术方案为：约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度和非晶形成能力中的应用及方法，约化熔化熵通过用
‘
beads
’
数对熔化熵进行约化得到。
[0004]优选的，熔点粘度和约化熔化熵呈负相关关系，熔点粘度和非晶形成能力呈正相关关系，约化熔化熵和非晶形成能力呈负相关关系。
[0005]优选的，约化熔化熵越低，熔点粘度和非晶形成能力越高；约化熔化熵越高，熔点粘度和非晶形成能力越低。
[0006]约化熔化熵通过用熔化熵除以
‘
beads
’
数得到。
[0007]本专利技术还提供了该应用的方法，包括以下步骤：
[0008](1)熔化熵测定：
[0009]将分子的晶态样品从低温以10K/min的速率进行升温扫描，得到完整的DSC熔化行为，测定熔化熵；
[0010](2)约化处理：
[0011]用
‘
beads
’
数对熔化熵进行约化得到约化熔化熵；
[0012](3)结果评估：
[0013]根据约化熔化熵评估熔点粘度和非晶形成能力，分子的约化熔化熵越低，熔点粘度和非晶形成能力越高；约化熔化熵越高，熔点粘度和非晶形成能力越低。
[0014]优选的，分子包括药物小分子、醇类、芳香族化合物。
[0015]优选的，药物小分子包括(S)
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酮洛芬、奋乃静、普罗布考、非诺贝特、酮洛芬、吲哚美辛、硝苯吡啶、尼美舒利、醋氨酚、氟芬那酸、苯基丁氮酮、安替比林、吲哚布洛芬。
[0016]优选的，步骤(1)中，熔化熵在测定前需对仪器采用环己烷标样和铟标样进行温度和能量的标定。
[0017]与现有技术相比，本专利技术取得的技术进步为：
[0018]本专利技术使用约化熔化熵作为分子体系的非晶形成热力学的判据，约化熔化熵低的药物分子熔点粘度更高，非晶形成能力更强，熔化熵原理清晰，测量便捷、准确性高。克服了熔点粘度在指导药物非晶化中存在的测量难、误差大、指导性不足的技术和理论瓶颈，由约化熔化熵来预估药物体系的熔点粘度和非晶化具有重要的指导意义和实用价值。
附图说明
[0019]此处的附图被并入说明书中并构成说明书的一部分，示出了符合本专利技术的实施例，并与说明书一起用于解释本专利技术的原理，其中：
[0020]图1为本专利技术提供的采用差式扫描量热仪(DSC)测定13种药物的熔化曲线；
[0021]图2为本专利技术提供的12种非晶态药物的升温DSC曲线，其中，图2(a)为(S)
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ketoprofen、Perphenazine、Probucol、Fenofibrate、Ketoprofen和Indomethacin的升温DSC曲线，图2(b)为Nifedipine(硝苯吡啶)、Nimesulide、Acetaminophen、Flufenamic acid、Phenylbutazone、Antipyrine的升温DSC曲线；
[0022]图3为本专利技术提供的多种体系中
‘
beads
’
数约化处理熔化熵和熔点粘度的关联图。
具体实施方式
[0023]下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本专利技术的不同结构。为了简化本专利技术的公开，下文中对特定例子的部件和设置进行描述。当然，它们仅仅为示例，并且目的不在于限制本专利技术。此外，本专利技术可以在不同例子中重复参考数字和/或参考字母，这种重复是为了简化和清楚的目的，其本身不指示所讨论各种实施方式和/或设置之间的关系。
[0024]本专利技术中药物分子体系的熔化熵均是由差示扫描量热仪PE
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Diamond DSC实验测量得到。数据测试前，设备采用铟标样和环己烷标样进行标定，温度误差小于0.01℃，焓值误差小于0.1％；熔点粘度由Anton Paar MCR502型流变仪测得，所有实验结果均可以确保高准确性。
[0025]本专利技术提出了一个约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度和非晶形成能力中的应用及方法，熔点粘度是行业内普遍认可的非晶形成能力判据(熔点粘度越高，越容易形成非晶)，但其测量麻烦，本专利技术发现熔点粘度越高的分子约化熔化熵越低，提出约化熔化熵
可以用来评估分子的熔点粘度，进而评估分子的非晶形成能力。
[0026]本专利技术的准确性高，一是因为熔点粘度与非晶形成能力存在强关联，当约化熔化熵与熔点粘度存在关联时，约化熔化熵与非晶形成能力的关联也较为准确；二是熔点粘度测量复杂且结果存在一定误差，但熔化熵测量结果准确，且熔化熵从热力学出发，原理更为清晰，更加本质。
[0027]本专利技术提供了13种药物分子的具体测试程序和实验结果，13种药物分子分别为(S)
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ketoprofen((S)
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酮洛芬)、Perphenazine(奋乃静)、Probucol(普罗布考)、Fenofibrate(非诺贝特本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.约化熔化熵在评估分子体系的熔点粘度中的应用，其特征在于，所述约化熔化熵通过用
‘
beads
’
数对熔化熵进行约化得到。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述熔点粘度和所述约化熔化熵呈负相关关系，所述熔点粘度和非晶形成能力呈正相关关系，所述约化熔化熵和所述非晶形成能力呈负相关关系。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述约化熔化熵越低，所述熔点粘度和所述非晶形成能力越高；所述约化熔化熵越高，所述熔点粘度和所述非晶形成能力越低。4.根据权利要求1所述的应用，所述约化熔化熵通过用所述熔化熵除以所述
‘
beads
’
数得到。5.根据权利要求1～4任一项所述应用的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)熔化熵测定：将所述分子的晶态样品从低温以10K/min的速率进行升温扫描，得到完整的DSC熔化行为，测...

【专利技术属性】
技术研发人员：王利民，李子敬，麻宇彤，涂文康，
申请(专利权)人：燕山大学，
类型：发明
国别省市：