口服肽施用制造技术

本发明专利技术涉及促进在被吸收时维持生物活性的治疗性蛋白质或肽(如胰岛素)的非侵入性施用(如口服施用)的组合物和方法。本发明专利技术的组合物包括治疗量的缀合物，其中所述缀合物包括量子点和治疗有效的肽或蛋白质。子点和治疗有效的肽或蛋白质。子点和治疗有效的肽或蛋白质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口服肽施用
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年1月17日提交的澳大利亚临时专利申请第2020900129号的优先权，所述澳大利亚临时专利申请的全部内容特此通过交叉引用并入。


[0003]本专利技术涉及用于通过口服途径向受试者施用处理剂量的如胰岛素等多肽和蛋白质的组合物和方法。

技术介绍

[0004]在患有多种疾病或多种病状的情况下，受试者无法产生足够的肽来维持健康。这些病状包含例如人生长激素不足导致的生长和发育病状，以及缺乏胰岛素导致的糖尿病。在哺乳动物中，存在许多因肽产生受损而引起的其它病状的实例。
[0005]I型糖尿病，也被称为胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病，是一种慢性病状，其特征在于胰腺无法产生胰岛素。胰岛素是仅由胰腺的胰岛细胞产生的以用于调控血流中的葡萄糖量的激素。在非糖尿病受试者中，当血流中的葡萄糖水平上升时，由胰腺向血流中分泌胰岛素，使得将葡萄糖用作能量或储存作为糖原的如肌肉和肝等全身细胞摄取所述葡萄糖，并且因此所述葡萄糖从血流中流出。随着血糖水平降低，胰岛素的分泌也会减少。
[0006]被诊断为患有I型糖尿病的受试者无法产生胰岛素，并且因此无法调控自身血流中的葡萄糖量。血糖水平过低和过高都可能对健康产生严重影响。虽然I型糖尿病受试者可以通过非药物干预来限制血液中葡萄糖的变化，如监测大量营养素的摄入以及限制单一碳水化合物过高的食物等，但仍然需要胰岛素来调控葡萄糖和将葡萄糖摄取到细胞中，尤其是在饭后。
[0007]II型糖尿病通常发生在成年人身上，特别是体重超重的成年人。在疾病的早期阶段，II型糖尿病与胰岛素抵抗和胰岛素循环水平升高相关。各种口服和可注射药物用于治疗II型糖尿病。许多患有长期II型糖尿病的人最终也需要胰岛素疗法，这是因为胰岛素产生变得不足以调控全身代谢。
[0008]糖尿病患者通常需要一整天频繁监测其血糖，并且在血液水平过低的情况下摄取葡萄糖，或者在血液水平过高的情况下通常通过侵入性皮下注射来肠胃外施用胰岛素。由于胰岛素是蛋白质并且依赖于其三级结构来被胰岛素受体识别，因此目前无法通过口服方式递送。这是因为在消化道中发现的如胰岛素等肽过大而无法被吸收并完整地进入到全身细胞，并且由于消化道中的低pH和蛋白酶导致的恶劣环境破坏了这种结构，并且使胰岛素失效。蛋白质通常也不会在其三级结构完整的情况下被肠道吸收。
[0009]一种方法一直是提供一种胰岛素调配物，所述胰岛素调配物包含如氯喹等用于延迟胰岛素在胃中的降解的赋形剂以及吸收增强剂、抗氧化剂和粘合剂。然而，此类调配物往往在肠道中吸收缓慢，导致作用时段过长，在一些情况下，这可能会导致胰岛素活性比可商购获得的长效注射的活性长。此类延长的活性曲线可能使受试者更难以维持恒定的血糖水
平，和/或可能导致初始活性期延长，使得此类调配物不太能够快速治疗高血糖症发作。
[0010]另一种避免通过胃肠道递送胰岛素的方法是将胰岛素调配成通过口腔和鼻膜透皮吸收的剂型，如喷雾剂、口香糖或锭剂等。然而，此类调配物通常要求胰岛素不受环境影响，如在微乳液调配物中，并包含赋形剂，如缓冲剂、渗透增强剂和稳定剂等。此类调配物通常还需要冷藏储存，以确保胰岛素的完整性。还应注意的是，通过口腔和鼻腔膜的吸收可以避免肝代谢。
[0011]另一种方法已将胰岛素拴系到纳米颗粒以供口服递送。此类纳米颗粒先前是由生物聚合物制成的。在一个此类实例中，描述了这样一种壳聚糖，将已官能化为季铵盐形式的所述壳聚糖作为核，并且然后将其用透明质酸涂覆以吸收到肠道的粘液层。然而，由于这些纳米颗粒过大(近似平均大小为约120nm)，以至于纳米颗粒本身无法被吸收，而需要在肠道中释放胰岛素以供使用。在另一个此类实例中，已描述了金纳米颗粒将含硫醇的蛋白质连接到金表面。然而，这些纳米颗粒作为透皮剂在通过口腔和鼻粘膜吸收方面效果最佳，而通过肠道吸收的效果则较差。如下文所指出的，舌下吸收避免了肝首过代谢。
[0012]虽然以上讨论涉及将胰岛素作为基于蛋白质或基于肽的门诊疗法的主要实例，但在目前的技术水平中存在的与胰岛素递送相关的问题对于其它蛋白质和肽也存在，如果被调配成口服施用，所述蛋白质和肽可能对受试者的治疗有益。
[0013]因此，需要促进在被吸收时维持生物活性的治疗性蛋白质或肽(例如，胰岛素)的非侵入性施用的组合物和方法。期望组合物和方法能够支持口服施用，从而允许通过肠进行吸收并进入到肠血管中。这可以提供一种方式来克服在口服递送如胰岛素等蛋白质和肽期间遇到的一些现有问题。此外，在一些特定的应用中，可能期望此类组合物和方法主要作用于肝，即胰岛素作用的主要靶标，这可以减少胰岛素的循环全身水平，并限制如低血糖和增重等不良反应。

技术实现思路

[0014]本专利技术旨在缓解现有方法中的至少一种现有缺陷，所述方法用于治疗由受试者的内源性肽或蛋白质产生不足引起的病状，和/或口服施用蛋白质和肽来治疗此类病状。
[0015]在本专利技术的第一方面中，提供了一种组合物，所述组合物包括治疗量的缀合物，其中所述缀合物包括量子点和治疗有效的肽或蛋白质。所述肽或蛋白质的大小可以小于约30kDa。所述大小可以介于1kDa与25kDa之间，或介于3kDa与25kDa、10kDa与20kDa、5kDa与30kDa或15kDa与30kDa之间，即，所述大小可以为约1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa、11kDa、12kDa、13kDa、14kDa、15kDa、16kDa、17kDa、18kDa、19kDa、20kDa、21kDa、22kDa、23kDa、24kDa、25kDa、26kDa、27kDa、28kDa、29kDa或30kDa。其可以具有可用于连接到QD的伯胺基。其可以选自由以下组成的组：胰岛素、生长激素、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)激动剂、GLP
‑
2受体激动剂、血小板源性生长因子(PDGF)β受体调节剂、整合素α
‑
4/β
‑
7拮抗剂、PYY(3
‑
36)类似物、加压素、白介素(大小小于30kDa)、脑啡肽、内啡肽、或任何其它合适的蛋白质或肽和其组合。所述胰岛素可以是天然胰岛素(如猪来源天然胰岛素)，或者可以是长效类似物(如甘精胰岛素或地特胰岛素)、中效类似物(如鱼精蛋白锌胰岛素或中性鱼精蛋白胰岛素)或者速效类似物(如门冬胰岛素、赖脯胰岛素或葡萄糖胰岛素)。所述GLP
‑
1激动剂可以选自利拉鲁肽或艾塞那肽，或者
其可以是任何其它合适的GLP
‑
1激动剂。所述GLP
‑
2激动剂可以是阿普拉鲁肽，或者其可以是任何其它合适的GLP
‑
2激动剂。所述PDGFβ受体调节剂可以是BOT191(也称为Fibroferon)，或者其可以是任何其它合适的PDGFβ受体调本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包括治疗量的缀合物，其中所述缀合物包括量子点和治疗有效的肽或蛋白质。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽或蛋白质的大小小于约30kDa。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述肽或蛋白质选自由以下组成的组：胰岛素、生长激素、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)激动剂、胰高血糖素样肽
‑
2(GLP
‑
2)激动剂、血小板源性生长因子(PDGF)β受体调节剂、和整合素α
‑
4/β
‑
7拮抗剂、PYY(3
‑
36)类似物、加压素、白介素(大小小于30kDa)、脑啡肽、内啡肽和其组合。4.根据权利要求3所述的组合物，其中：所述GLP
‑
1激动剂是利拉鲁肽(liraglutide)或艾塞那肽(exenatide)；和/或所述GLP
‑
2激动剂是阿普拉鲁肽(apraglutide)；和/或所述PDGFβ受体调节剂是BOT191；和/或所述整合素α
‑
4/β
‑
7拮抗剂是PN
‑
10943。5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中所述组合物被调配用于口服施用。6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合物，其中所述量子点是Ag2S量子点。7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中所述量子点的平均直径介于约1nm与约20nm之间。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述平均直径小于10nm。9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中所述缀合物进一步包括聚合物。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述聚合物是生物聚合物。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述生物聚合物选自由以下组成的组：肝素、明胶、透明质酸、壳聚糖、半乳糖、葡萄糖和其任何组合。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述生物聚合物是壳聚糖、半乳糖、葡萄糖或其任何组合。13.根据权利要求9到12中任一项所述的组合物，其中所述聚合物或所述生物聚合物覆盖所述缀合物的至少一部分。14.根据权利要求1到13中任一项所述的组合物，其中在口服施用之后，所述缀合物积聚在所述受试者的肝细胞上/中。15.根据权利要求1到14中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于施用于已被诊断为患有与内源性肽或蛋白质产生不足有关的病状的受试者。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述病状是I型糖尿病或II型糖尿病。17.根据权利要求1到14中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于施用于已被诊断为患有需要外源性治疗性肽或蛋白质施用的病状的受试者。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述病状选自糖尿病性肾脏学、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾纤维化、乳糜泻、炎性肠病(IB...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：悉尼地方卫生区，
类型：发明
国别省市：