色满卡林前药的受控递送制造技术

本发明专利技术提供了色满卡林前药、组合物及它们用于调节ATP敏感性钾(K

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】色满卡林前药的受控递送
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月12日提交的美国临时申请号62/947,342的利益。出于所有目的，将前述申请通过援引并入。

技术介绍

[0003]钾通道是调节钾离子有选择地流过细胞膜的膜蛋白，从而在细胞中产生电信号并设置或重置细胞的静息膜电位。
[0004]ATP敏感性钾(K
ATP
)通道在响应于代谢状态而控制和调节细胞功能方面发挥着重要作用。这些通道由细胞内核苷酸ATP和ADP门控，并在包括脑、肺、心脏、胰腺、垂体、骨骼肌和平滑肌、血管组织、中枢神经系统、毛囊和眼组织的多个器官的细胞质膜上表达。细胞内ATP对K
ATP
通道的抑制使细胞能够将细胞的代谢状态与细胞膜的电活动联系起来。
[0005]激活(打开)或抑制(关闭)K
ATP
通道的药剂可能有重要的临床应用。通道开放剂允许K
+
外流出细胞，导致膜电位下降和超极化。这然后导致细胞膜上电压
‑
门控钙通道的关闭和血管肌肉松弛(血管舒张)。相反，抑制(关闭)血管K
+
通道会减少K
+
外流并打开钙通道，增加细胞内钙水平，导致去极化和血管收缩。
[0006]K
ATP
通道最早是在心脏中发现的(Noma,A.Nature,1983,305,147)。从那时起，已发现K
ATP
通道在管理心脏压力，包括缺血性损伤方面起着重要作用。K
ATP
通道在血管平滑肌中也是很普遍存在的，在此它们帮助维持和调节血管张力。抑制血管平滑肌中的K
ATP
通道最终会导致血管直径减小和血管阻力增加。通道的激活则导致相反的结果：血管直径增加，血管阻力降低。因此，K
ATP
通道在响应于内源性因素和药物产品的血管舒张和血管收缩的调节方面发挥着重要作用。
[0007]描述K
ATP
通道开放剂(opener)及其用途的专利申请包括美国专利号2,986,573；3,361,816；4,200,640，4,409,222；5,013,853；5,328,830；5,965,620和PCT申请号WO8910757。Quast,U.等人.J Pharmacol Exp Ther 1989,250,261中报告了色满卡林(Cromakalim)和二氮嗪(diazoxide)可降低血压。Chowdhury等人的出版物描述了二氮嗪和尼可地尔(nicorandil)的使用(“ATP
‑
Sensitive Potassium(KATP)Channel Openers Diazoxide and Nicorandil Lower Intraocular Pressure”IOVS,2013,54,4894和“ATP
‑
Sensitive Potassium(KATP)Channel Activation Decreases Intraocular Pressure in the Anterior Chamber of the Eye”IOVS，2011,52,6435)。在存在ATP的情况下，置于兔肠系膜动脉平滑肌细胞的膜片(membrane patches)中的色满卡林使单个K
ATP
通道的开放状态概率(P
open
)增加超过9倍(Brayden,J.E.等人,Blood Vessels,1991,28,147)。其他钾通道开放剂包括吡那地尔(Pinacidil)和米诺地尔(Minoxidil)硫酸盐，它们在体外和体内起着血管扩张剂的作用。
[0008]色满卡林以反式
‑
构型的非对映异构体的混合物((3R,4S)和(3S,4R)非对映异构体的混合物，其中(3R,4S)和(3S,4R)非对映异构体是彼此的对映异构体(enantiomer))存在。
[0009][0010](3S,4R)
‑
对映异构体也被称为(
‑
)
‑
色满卡林或左色满卡林(levcromakalim)，而(3R,4S)
‑
对映异构体也被称为(+)
‑
色满卡林或右色满卡林(dexcromakalim):
[0011][0012]报道的色满卡林的大部分活性来自于(3S,4R)
‑
对映体，左色满卡林(Ashwood等人，Synthesis and Antihypertensive Activity of 4
‑
(Cyclic Amido)
‑
2H
‑1‑
benzopyrans”J.Med.Chem.1986,29,2194和Attwood等人，“Synthesis of Homochiral Potassium Channel Openers:Role of the Benzopyranyl 3
‑
Hydroxyl Group in Cromakalim and Pyridine N
‑
Oxides in Determining the Biological Activities of Enantiomers”Bioorg.Med.Chem.Lett.1992,2,229)。
[0013]色满卡林及其作为抗高血压药的用途首次在转让给Beecham Group,Inc.的欧洲专利EP 0120428B1中描述。关于色满卡林对眼压和青光眼的影响的进一步公开包括PCT申请WO 89/10757；Lin等人，“Effects of Cromakalim and Nicorandil on Intraocular Pressure after Topical Administration in Rabbit Eyes”Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics,1995,11,195；以及Roy Chowdhury等人，“Ocular Hypotensive Effects of the ATP
‑
Sensitive Potassium Channel Opener Cromakalim in Human and Murine Experimental Model Systems”PLOS One,2015,10,e0141783。
[0014]虽然色满卡林作为钾通道开放剂和血管扩张剂具有公认的活性，但它基本上不溶于水。色满卡林的亲脂性限制了它在某些体内应用中的作用。色满卡林通常用DMSO或cremophor来溶解，这也是非水溶性药物紫杉醇(taxol)采用的。尤其是cremophor有毒副作用。
[0015]为了满足创造具有适于体内水性环境施用的适当特性的左色满卡林制剂的需要，Mayo Found本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下式化合物：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其药学上可接受的盐。6.一种式I化合物：其中X
+
是药学上可接受的平衡阳离子，其任选地选自碱金属阳离子或铵离子。7.根据权利要求6所述的式I化合物，其中X
+
选自Na
+
、K
+
、Li
+
和Cs
+
。8.根据权利要求6所述的式I化合物，其中X
+
选自9.根据权利要求6
‑
8中任何一项所述的式I化合物，具有以下结构：
10.根据权利要求6
‑
8中任一项所述的式I化合物，具有以下结构：11.根据权利要求6
‑
8中任一项所述的式I化合物，具有以下结构：12.根据权利要求6
‑
8中任一项所述的式I化合物，具有以下结构：
13.一种式II化合物：其中M
2+
是药学上可接受的二价阳离子，其任选地选自碱土金属阳离子、氧化态为+2的金属阳离子或净正电荷为2的铵离子。14.根据权利要求13所述的式II化合物，其中M
2+
选自Mg
2+
、Ca
2+
、Sr
2+
、Zn
2+
和Fe
2+
。15.根据权利要求13所述的式II化合物，其中M
2+
选自16.根据权利要求12
‑
15中任一项所述的式II化合物，具有以下结构：
17.根据权利要求12
‑
15中任一项所述的式II化合物，具有以下结构：18.根据权利要求12
‑
15中任一项所述的式II化合物，具有以下结构：19.根据权利要求12
‑
15中任一项所述的式II化合物，具有以下结构：
20.一种式III或式IV化合物：或其药学上可接受的盐；其中x和y独立地选自1、2、3、4和5；和m和n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。21.一种式V、式VI、式VII、式VIII、式XI或式XII化合物：
其中X
+
是碱金属阳离子或铵离子，带净正电荷为1；M
2+
是碱土金属阳离子、氧化态为+2的金属阳离子或净正电荷为2的铵离子；x和y独立地选自1、2、3、4和5；和m和n独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。22.一种式IX或式X化合物：
或其药学上可接受的盐；其中x、y和z独立地选自1、2、3、4或5；和m、n和o独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。23.一种下式化合物：
或其药学上可接受的盐。24.一种药物组合物，包含具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。25.根据权利要求24所述的药物组合物，包含具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。26.根据权利要求24所述的药物组合物，包含具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。27.一种药物组合物，包含根据权利要求4
‑
5、20和22
‑
26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，任选地在药学上可接受的载体中。28.一种药物组合物，包含根据权利要求6
‑
19和21中任一项所述的化合物，任选地在药学上可接受的载体中。29.根据权利要求24
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体适合于局部递送。30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述载体是水性滴液、洗液、霜、凝胶、气雾、软膏、皮肤贴片或喷雾的形式。31.根据权利要求24
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体适合口服递送。32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是丸剂、片剂或胶囊的形式。33.根据权利要求24
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体适合于肠胃外施用。34.根据权利要求29或33所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是溶液、悬浮液或乳剂的形式。35.根据权利要求24
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体适用于肺部吸入途径。36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是喷雾器、定量吸入器或干粉吸入器的形式。37.根据权利要求24
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体适合于眼部递送。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为溶液、悬浮液或乳剂的形式。
39.一种治疗可用血管扩张剂治疗的障碍的方法，包含施用有效量的下式化合物：或其药学上可接受的盐。40.根据权利要求39所述的方法，包含施用下式的化合物：或其药学上可接受的盐。41.根据权利要求39所述的方法，包含施用下式的化合物：或其药学上可接受的盐。42.一种治疗可用血管扩张剂治疗的障碍的方法，包含施用有效量的根据权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，任选地在药学上可接受的载体中。43.根据权利要求39
‑
42中任一项所述的方法，其中所述障碍是眼部、心血管、血管、骨骼肌、内分泌系统、肺、泌尿系、皮肤、或神经系统的疾病或障碍。44.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中所述障碍是青光眼。45.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中所述障碍是在其他方面患病的患者中的EVP。46.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中所述障碍是在其他方面正常的患者中的EVP。47.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中所述障碍是脱发或脱发症。48.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中所述障碍是雷诺病。49.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中所述障碍是选自高血压、心力衰竭、心肌缺血、心绞痛、急性心肌梗塞(AMI)、心律失常和内皮功能障碍的心血管疾病。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述心力衰竭是充血性心力衰竭。51.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中障碍是尿失禁或勃起功能障碍。52.根据权利要求39
‑
43中任一项所述的方法，其中障碍是选自哮喘、夜间哮喘和气道
高...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：梅奥医学教育与研究基金会，
类型：发明
国别省市：