一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：本发明专利技术所述的式(Ⅰ)所示化合物具有防治近视的效果，在制备防治近视的药物方面具有深入研究和开发的价值，具备成为新的防治近视的药物的潜力。力。

【技术实现步骤摘要】
一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，尤其是涉及一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用。

技术介绍

[0002]目前，近视已经成为全球流行的视力障碍，尤其是在亚洲，青少年近视的患病率约为80％
‑
90％，伴随而来的高度近视患病率达到10％
‑
20％。有研究预测，到2050年近一半的世界人口将发展为近视，其中高度近视占世界人口的10％。近视通常指在眼睛调节放松时，平行于视轴的光线经眼的屈光系统，在视网膜前形成焦点，从而使得视网膜上成像模糊。这主要由于眼球的前后轴过长，或角膜和(或)晶状体的屈光力过大造成的。通常，调节放松状态下，眼的等效球镜度小于
‑
0.5D时为近视，小于
‑
6.0D时为高度近视。高度近视可引发一系列的眼部病理性改变，如后巩膜葡萄肿，视网膜脱离和高度近视性脉络膜新生血管，进而导致不可逆性视力丧失。因此，探索开发近视治疗药物是亟待解决的重要问题。
[0003]当前治疗近视主要通过改变眼球轴向长度或者角膜、晶状体的屈光度来实现，具体手段包括光学和手术矫正视力，以及药物延缓近视进展三大类。光学矫正是指佩戴框架眼镜、角膜接触镜，以及渐进多焦点眼镜、双焦眼镜等。光学矫正并未从根本上解决屈光不正的问题，也不能阻止高度近视导致的眼部病变。手术矫正手段主要包括角膜屈光手术、巩膜屈光手术和眼内屈光手术。手术矫正视力的方式大部分效果较好，但均有局限性，且其长期风险仍有待评估。近视治疗药物拥有巨大的潜在市场，当前主要为毒蕈碱型受体(M受体)拮抗药，以阿托品为代表。研究显示，高(1％和0.5％)、中(0.1％)、低(0.01％)浓度的阿托品滴眼液均可有效延缓近视进展，屈光度和眼轴长度均得到一定程度地改善，但具体作用机制尚无定论。目前低浓度阿托品的药物研发备受关注，中、日、美多家药企正在开发低浓度硫酸阿托品眼用制剂，且均已进入Ⅲ期临床研究，但如何在接近泪液pH值条件下，保持低浓度阿托品的稳定性是一大挑战。阿托品对近视具有一定的治疗效果，但会导致眼部一系列不良反应，如瞳孔散大、畏光、睫状肌麻痹和视近模糊等。此外，阿托品对组织器官的选择性不高，对近视的疗效往往需要长期使用才能显现，而长期使用的安全性和不良反应依然无法预估。因此寻找新的、更有效的、无毒副作用的防治策略仍是研究人员亟需解决的问题。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，针对现有技术的不足，本专利技术提出了一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用，为防治近视提供新的药物，该化合物可以靶定非经典Wnt通路中SFRP
‑
1蛋白，是一种对SFRP
‑
1蛋白亲和力强，且半衰期长、作用效果明显、副作用小的SFRP
‑
1特异性抑制剂，能够有效防治近视。
[0005]为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0006]本专利技术一方面提供了一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用，其中所
述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
[0007][0008]化合物D的英文名称：(s)
‑1‑
phenyl
‑
N
‑
(1
‑
(tetrahydrofuran
‑2‑
carbonyl)indolin
‑6‑
yl)methanesulfonamide，化学式为：C
20
H
22
N2O4S，相对分子量为386.4660。
[0009]进一步的，所述如式(Ⅰ)所示的化合物为SFRP
‑
1特异性抑制剂。
[0010]进一步的，所述如式(Ⅰ)所示的化合物通过与SFRP
‑
1蛋白的活性位点进行靶向结合，拮抗SFRP
‑
1引起的细胞内Ca
2+
浓度升高，从而抑制非经典Wnt/Ca
2+
/CaMK信号通路的过度激活，达到防治近视的目的。
[0011]进一步的，所述如式(Ⅰ)所示的化合物抑制细胞内钙离子浓度的有效工作浓度为0.4～10uM。
[0012]进一步的，所述如式(Ⅰ)所示的化合物抑制细胞内钙离子浓度的有效工作浓度为0.4uM。
[0013]本专利技术另一方面提供了一种防治近视的药物组合物，包括如式(Ⅰ)所示的化合物和药学上可接受的一种或多种物质；
[0014][0015]进一步的，所述如式(Ⅰ)所示的化合物作为有效成分，抑制细胞内钙离子浓度的有效工作浓度为0.4～10uM。
[0016]进一步的，所述如式(Ⅰ)所示的化合物作为有效成分，抑制细胞内钙离子浓度的有效工作浓度为0.4uM。
[0017]进一步的，所述药物组合物的剂型为气雾制剂或液体制剂。
[0018]本专利技术再一方面提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物在制备SFRP
‑
1特异性抑制剂药物中的应用，
[0019][0020]本专利技术的技术原理：近视的病因十分复杂，主要与眼轴过度延长有关。近年来有研究者提出了一种“巩膜缺氧学说”，即模糊的视觉刺激作用于视网膜，引起视网膜的信号因子改变，进而使脉络膜变薄、血流减少，导致无血管的巩膜缺氧，胞外基质重塑，最终造成近视发生。上述学说提示，脉络膜血流减少而导致的巩膜缺氧与近视的发生、发展密切相关，但是具体的信号分子、细胞靶点及其作用机制尚不明确。
[0021]基于此，本专利技术首先建立豚鼠形觉剥夺性近视(FDM)和光学离焦性近视(LIM)模
型，通过对眼球后极部组织进行蛋白质组学分析和蛋白印迹验证，结果显示从造模后1周起，Cochlin基因及其蛋白的表达水平，较正常对照组显著升高，并随着诱导时间延长，表达水平持续升高，且屈光度变化呈负相关，与眼轴变化成正相关，这表明Cochlin可能是诱发近视的始动因素或重要的早期调控因素。
[0022]在随后的细胞实验中，重组蛋白Cochlin刺激视网膜色素上皮(RPE)细胞，基因芯片和实时定量PCR分析发现RPE细胞内SFRP
‑
1基因表达较正常对照组显著上调，同时RPE细胞释放的SFRP
‑
1蛋白也显著增加。用Cochlin刺激RPE细胞的条件培养基与猴脉络膜血管内皮细胞RF/6A孵育，可激活非经典Wnt/Ca
2+
/CaMK信号通路，但并不影响经典Wnt信号通路，从而在不影响细胞增殖的条件下，促进细胞凋亡和迁移，抑制细胞的成管能力。这些结果提示，Cochlin过表达可通过促进RPE细胞分泌SFRP
‑
1，进而在脉络膜血管内皮细胞中激活非经典Wnt/Ca
2+
/CaMK信号通路，引起脉络膜血管内皮细胞功能障碍进而引起脉络膜血流灌注减少。实验同时证明，用已商业化的抑制剂WAY316606抑制SFRP
‑
1，可抑制非经典Wnt/Ca
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酰胺类化合物在制备防治近视的药物中的应用，其中所述化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述如式(Ⅰ)所示的化合物为SFRP
‑
1特异性抑制剂。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述如式(Ⅰ)所示的化合物通过与SFRP
‑
1蛋白的活性位点进行靶向结合，拮抗SFRP
‑
1引起的细胞内Ca
2+
浓度升高，从而抑制非经典Wnt/Ca
2+
/CaMK信号通路的过度激活，达到防治近视的目的。4.根据权利要求1到3任一项所述的应用，其特征在于：所述如式(Ⅰ)所示的化合物抑制细胞内钙离子浓度的有效工作浓度为0.4～10uM。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张琰，王树青，
申请(专利权)人：天津医科大学眼科医院，
类型：发明
国别省市：