包含羟氯喹和/或氯喹的口服递送系统技术方案

本发明专利技术公开了一种储库型或膏药型或粘合剂型口服递送系统(ODS)，其用于给药羟氯喹和/或氯喹以治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、SARS CoV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含羟氯喹和/或氯喹的口服递送系统
[0001]本国际申请要求于2020年4月20日提交的美国第63/012,443号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]本公开涉及药物组合物的新型口服递送系统(ODS)，其具有令人满意的体内性能和良好的生物可利用度。具体地，本公开中的羟氯喹/氯喹的口服药物组合物包括储库贴剂剂型的液体或半固体或膏剂剂型的基质或粘合剂，用于治疗类风湿性关节炎、疟疾、红斑狼疮、SARS CoV
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2感染和迟发性皮肤卟啉病，连续施用1天、2天、3天、4天、5天、6天和/或7天。
[0003]类风湿性关节炎(RA)是一种慢性、炎症性、自身免疫性疾病。它的特点是滑膜关节的对称性炎症，导致软骨和骨骼的进行性侵蚀。未经治疗，不可逆的关节损伤在2年内发生。在这种疾病期间，身体自身的免疫系统攻击关节周围的膜内层。世界人口的1
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2％患有这种疾病。这种疾病在女性中的发生率是男性的3倍。这种疾病可以发生在任何年龄，但大多数患者在30岁至50岁之间。它能使患者的总寿命减少3至18年。美国的平均治疗费用为6000美元/病例/年1。
[0004]红斑狼疮(LE)是另一种自身免疫性疾病，其主要针对育龄妇女，尽管它发生在两个极端年龄和任何性别中。临床表现多种多样，从不伴有皮外红斑的皮疹到包括进行性多系统疾病的皮疹2。
[0005]迟发性皮肤卟啉病(PCT)是一类影响皮肤的卟啉病或血液疾病。PCT是卟啉病最常见的类型之一。它有时被称为吸血鬼疾病，因为患有这种疾病的人经常在暴露于阳光后出现症状。它对女性的影响大于男性。这种疾病通常在30岁以后出现。PCT是罕见的疾病；发生率被估计为一般人群中每10,000至25,000人约有1例3。
[0006]目前，美国卟啉病基金会(APF)建议每周使用两次100毫克羟氯喹。这表示28毫克/天。APF推荐剂量可以口服制定。由于这种药的作用机制未知，HCQ和/或CQ已进行超适应症使用。其他原因是没有合适的剂型，片剂没有进行分类评分，并且100mg片剂不能在市场上购买4。
[0007]羟氯喹(HCQ)是免疫调节药物。它的硫酸盐，例如硫酸羟氯喹，被批准用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎和疟疾。此外，基于体外研究表明HCQ和/或CQ对SARS
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COv和SARS
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COv
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2的疗效，HCQ和/或CQ作为COVID
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19的潜在治疗选择受到关注5。片剂的口服剂量范围为200至600毫克/天6。药代动力学研究表明，利用快速吸收动力学，口服生物可利用度为约75％。该药物是高度亲脂性的并且具有非常大的分布容积，从而导致非常长的半衰期(～50小时)。药物的血浆水平可能会随着吸收动力学的变化而变化7，但随后的研究证实，测量全血水平而不是血浆水平，以及基于体重的剂量大大降低了这种可变性8。
[0008]硫酸羟氯喹是白色结晶粉末，其易溶于水并且几乎不溶于乙醇、氯仿和乙醚。硫酸羟氯喹的分子量为433.956。
[0009][0010]羟氯喹碱的logP值为3.6，熔点为90℃。碱的水溶性为0.026mg/ml9。该碱可以在有机溶剂中具有非常好的溶解度，因为与其盐相比具有较高的logP值。
[0011]HCQ目前以API硫酸盐200mg口服片剂的形式提供，相当于155mg的API碱形式。大量研究得出结论，在口服剂量给药200mg后约3小时，血液中的HCQ峰值浓度为约129.6ng/ml，同时血浆浓度为约50.3ng/ml。此外，在随机交叉研究中，基于通过口服和静脉输注的155mg剂量给药，发现HCQ的生物可利用度为0.74
10，11
。
[0012]HCQ显示与白蛋白和α
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酸性糖蛋白的中度蛋白结合(～40％)。由于深层组织分布，HCQ显示出高分布容积
12，13
。动物研究表明，肺、肾、肝和脾中的HCQ和/或CQ浓度很高。在一项动物研究中，发现肺中的HCQ和/或CQ浓度比血浆中高6
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7倍
14
。
[0013]先前研究报道HCQ清除率为15.5升/小时。大多数研究还报道了基于血液浓度的30
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60天的终末半衰期和基于血浆浓度曲线的～32天的终末半衰期。
10
[0014]由于对HCQ和/或CQ的抗病毒效果的积极体外研究，它作为针对SARS
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CoV
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2的潜在疗法受到关注。HCQ和/或CQ的抗炎作用取决于免疫调节和下游细胞因子的产生。此外，SARS
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CoV
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2成功进入宿主细胞很大程度上取决于血管紧张素转化酶2(ACE
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2)与病毒刺突蛋白的相互作用。HCQ和/或CQ减少ACE
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2的糖基化，其抑制SARS
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CoV
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2刺突蛋白与细胞表面和细胞整合的结合。最近的研究表明，HCQ和/或CQ与神经节苷脂结合，其抑制刺突蛋白与细胞膜之间的通讯，并且因此抑制病毒进入细胞
15
‑
18
。
[0015]已经报道了罕见但严重的副作用，主要是与长期使用有关。HCQ和/或CQ诱导的获得性溶酶体贮积病导致一些严重的不良反应，包括肌病和心肌病
19
。大多数病例是由可以通过CYP450 2C8突变增强的积累引起的
20
。由于其较高的logKo/w值，HCQ和/或CQ容易渗透肌细胞，在其中结合溶酶体磷脂，导致磷脂在溶酶体中积累。此外，HCQ和/或CQ通过增加pH值来抑制溶酶体酶，导致糖原和磷脂的积累。溶酶体中代谢产物的异常积累导致溶酶体贮积病，导致肌原纤维解体、萎缩和纤维化，这可能导致心肌病
21，22
。HCQ和/或CQ通过导致QT/QTc延长的心脏K+通道阻塞来影响心肌去极化和复极化，这是药物诱发的尖端扭转型室速(TdP)的风险增加的指示。TdP通常是自限性的，但可以退化为致命的心室纤维性颤动并导致心脏性猝死
20
。
[0016]目前，推荐剂量低于5毫克/千克/天，HCQ和/或CQ通常是安全的，尽管在体表心电图上很少观察到QT/QRS的延长6。在口腔粘膜药物递送中，口腔粘膜贴剂或口崩组合物被施用到口腔粘膜表面。在口腔粘膜贴剂或口崩组合物的口腔粘膜施用期间全过程中，药物被持续释放并被递送通过完整的粘膜(经由跨细胞、细胞间和跨附件的途径)以实现全身作用。因此，一旦被施用，口崩组合物或口腔粘膜贴剂可以在一天中或者甚至超过一天将药物递送到体循环，这取决于其施用的持续时间，其甚至可以长达一周。
[0017]口腔粘膜递送可以减少目前每天给药口服2
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3次的氯喹(CQ)和羟氯喹(HCQ)的剂量频率。通过口腔粘膜递送，CQ和/或HCQ的口崩组合物或口服薄膜制剂或口崩片可以被施用于口腔粘膜，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种口服递送系统(ODS)，其用于羟氯喹和/或氯喹的给药，包括：活性物质区域或储库，其包含药物组合物，其包含羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂；不能渗透的背衬层；可选地，离型膜，其由能分离的所述背衬层覆盖；其中，所述ODS将绕过首过代谢。2.根据权利要求1所述的ODS，其中，所述活性物质区域或储库配置为聚合物基质系统、液体系统、凝胶系统或压敏粘合剂系统。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库构造成袋状系统。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库是选自由能流动的、粘性的、半固体的、凝胶状的、液体制剂、溶液、分散体、悬浮液和乳液组成的组的制剂。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的TDDS，其中，所述活性物质储库通过活性物质渗透膜被限定在面向粘膜的一侧上，并且通过活性物质不能渗透层被限定在所述粘膜的相对侧上。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的ODS，包含所述活性物质渗透膜，其修改或控制活性物质释放速率。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的ODS，其特征在于，包含所述羟氯喹和/或氯喹的区域为单层、双层或多层活性物质基质。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的ODS，还包含粘合剂，其能够作为膏药或绷带被施用。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质是选自由以下各项组成的组的基质：天然聚合物、多糖、琼脂、藻酸及衍生物、决明、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔豆胶、果胶、卡拉胶钾、卡拉胶钠、黄蓍胶、黄原胶、硬树脂、壳聚糖、树脂、半合成聚合物、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、合成聚合物、羧乙烯基聚合物、卡波姆、卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p NF、聚乙烯、粘土、硅酸盐、膨润土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆、异丁烯、乙基乙酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、压敏粘合剂、有机硅聚合物、bio psa 4302、bio
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psa 4202、丙烯酸压敏粘合剂、duro
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tak 87
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2156、duro
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tak 387
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2287、duro
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9301、duro
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2051、聚异丁烯、低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、聚异丁烯35000mw、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯
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丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂溶胀聚合物及其组合。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库包含吸附有所述活性物质的纤维材料、织造织物或非织造织物。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的ODS，其能够将1
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40毫克/天的羟氯喹和/或氯喹通过口腔粘膜递送至受试者的血液中，其中，所述ODS产生高达2000ng/ml的血浆浓度。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的0.1
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50wt％范围内的浓度存在。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的1
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30wt％范围内的浓度存在。
14.根据权利要求1
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13中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以相对于所述活性物质储库的总质量的1
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20wt％范围内的浓度存在。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的ODS，其中，所述羟氯喹和/或氯喹以溶解状态或悬浮状态存在于所述活性物质储库中。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的ODS，其中，所述活性物质储库包含至少一种增溶剂，其量为相对于所述活性物质储库的总重量的1至99wt％。17.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗帝奥斯，
申请(专利权)人：格兰尼斯制药公司，
类型：发明
国别省市：