一种包含PARP抑制剂的药物组合物制造技术

本公开涉及一种包含PARP抑制剂的药物组合物。具体而言，本公开涉及一种包含式I所示化合物的固体分散体的药物组合物。该组合物具备良好的溶出特效，稳定性优异，可以更好地应用于临床。于临床。于临床。

【技术实现步骤摘要】
一种包含PARP抑制剂的药物组合物
[0001]本申请是申请号为201911116327.4，申请日为2019年11月15日，专利技术名称为“一种包含PARP抑制剂的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种包含PARP抑制剂的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0003]以聚腺苷二磷酸
‑
核糖基化活性为特征的PARPs(Poly(ADP
‑
ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸
‑
核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见D`Amours et al.Biochem.J,1999,342,249)。
[0004]PARP
‑
1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP
‑
2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP
‑
1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP
‑
1缺乏时，PARP
‑
2可以替代PARP
‑
1实现DNA损伤的修复。
[0005]研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA
‑
1或BRCA
‑
2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP
‑
1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途(参见Plummer,E.R.Curr.Opin.Pharmacol.2006,6,364；Ratnam,et al；Clin.Cancer Res.2007,13,1383)。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP
‑
1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
[0006]CN102372698A公开了一种新的酞嗪酮类衍生物(式I)，该化合物表现出较强的聚(ADP
‑
核糖)聚合酶(PARP)抑制作用和辅助癌症治疗的作用，
[0007][0008]现有技术报道了一些包含PARP抑制剂的组合物及制备方法。CN102238945A记载了包含奥拉帕尼固体分散体的药物组合物，其中固体分散体的载体材料为共聚维酮，并指出PVP作为载体材料时固体分散体的稳定性较差。

技术实现思路

[0009]本公开的目的在于提供一种包含式I所示化合物的固体分散体及药物组合物，改善药物的治疗效果。
[0010]本公开一方面提供了一种固体分散体，其包含式I所示化合物和载体材料，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮。
[0011]在某些实施方式中，所述的式I所示化合物为非晶体的形式。
[0012]所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比可以是1:0.1～1:10，优选1:0.1～1:7，更优选1：0.5～1:5，最优选1:3。
[0013]所述的聚乙烯吡咯烷酮可以是制剂中经常使用的聚乙烯吡咯烷酮类型，例如可以是基于K值分类为PVP K12，PVP K15，PVP K17，PVP K25，PVP K30，PVP K60，PVP K90，或基于分子量范围为2500至1200000的交联聚合物。
[0014]在某些实施方式中，所述的固体分散体还可包含其他的载体材料。其中，基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例可以大于40％、50％、60％、70％或更高。
[0015]在某些实施方式中，所述固体分散体由式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮载体材料组成。
[0016]所述的固体分散体可进一步用于制备式I所示化合物的药物组合物，例如口服制剂、注射剂、吸入制剂或外用制剂，例如可以是片剂、胶囊剂、注射液、冻干粉针等。
[0017]本公开所述的固体分散体，可以采用本领域熟知的方法进行制备，例如熔体挤出法、喷雾干燥法和溶剂蒸发法等等。
[0018]例如，所述方法包括将式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮以及任选的赋形剂在熔体挤出装置中混合的步骤，以及将混合物加热和混合并最后挤出固体分散体产物的步骤。挤出机将该混合物加热至高到足以熔融该混合物但低到足以不使活性成分降解的温度。
[0019]或者，所述方法包括将式I所示化合物和聚乙烯吡咯烷酮和溶剂混合的步骤；以及除去溶剂的步骤。可以按需要和另外的赋形剂混合进行制备。所述除去溶剂的方法可以是旋转蒸发、喷雾干燥、冻干和薄膜蒸发等等。所述的溶剂可为酮类溶剂和醇类溶剂，酮类溶剂优选为丙酮，醇类溶剂优选为乙醇。
[0020]本公开另一方面提供了一种药物组合物，其包含本公开的含所述的式I所示化合物的固体分散体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0021]在某些实施方式中，所述式I所示化合物的含量为基于药物组合物的总重量的0.01％
‑
50％，优选1％
‑
40％(例如4％，22％)。
[0022]在某些实施方式中，所述式I所示化合物的含量为0.1mg
‑
1000mg，例如1mg
‑
500mg，例如5mg
‑
200mg，例如10mg，40mg，100mg。
[0023]在某些实施方式中，所述药物组合物中的其中一种药学上可接受的赋形剂可为填充剂。本公开所述填充剂可包括但不限于微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选乳糖。基于药物组合物的总重量，所述填充剂含量可以是5％～90％(例如81％)。
[0024]在某些实施方式中，所述药物组合物中的其中一种药学上可接受的赋形剂可为崩解剂。所述崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠。基于药物组合物的总重量，所述崩解剂含量可为1％
～20％(例如2.2％，11.9％)。
[0025]在某些实施方式中，所述药物组合物中的其中一种药学上可接受的赋形剂可为润滑剂。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸钠、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁和二氧化硅中的一种或多种。基于药物组合物的总重量，润滑剂的含量可为0.5％～5％(例如1.3％，3％)。
[0026]其他适合的赋形剂包括粘合剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、泡腾剂等等。这些赋形剂都是本领域公知的。
[0027]本公开另一方面提供了一种药物组合物，包括以药物组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种固体分散体，其包含式I所示化合物和载体材料，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，且基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例大于70％，2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述的式I所示化合物为非晶体的形式。3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其中所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:0.1～1:10，优选1:0.1～1:7，更优选1:0.5～1:7，最优选1:3。4.一种固体分散体，其由式I所示化合物和载体材料组成，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，且基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例大于70％。5.一种固体分散体，其由式I所示化合物和载体材料组成，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，且所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:0.5～1:7。6.一种固体分散体，其由式I所示化合物和载体材料组成，其中所述的载体材料包含聚乙烯吡咯烷酮，其中所述式I所示化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:0.5～1:7，且基于固体分散体的总重量，聚乙烯吡咯烷酮的比例大于70％。7.一种药物组合物，其包含权利要求1
‑
6任意一项所述的固体分散体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述式I所示化合物的含量为0.1mg～1000mg，优选1mg
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500mg，更优选5mg
‑
200mg。9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述式I所示化合物的含量为基于药物组合物的总重量的0.01％
‑
50％，优选1％
‑
40％。10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含填充剂，所述填充剂优选微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉、乳糖中的一种或多种，优选所述填充剂含量为基于药物组合物的总重量的5％～90％。11.据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含崩解剂，所述崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的一种或多种，优选所述崩解剂含量为基于药物组合物的总重量的1％～20％。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐佳佳，陈昊，王旭，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：