含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(IM)所示的含氮杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为PARP1抑制剂的用途和用于治疗和/或预防癌症的用途。和用于治疗和/或预防癌症的用途。和用于治疗和/或预防癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(IM)所示的含氮杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为PARP1抑制剂的用途和用于治疗和/或预防癌症的用途。

技术介绍

[0002]多聚ADP核糖聚合酶1(poly(ADP
‑
ribose)polymerase 1，即PARP1)，首次被报道是在50多年前，之后逐渐被发现在DNA修复、维持基因组完整性以及调控多种代谢和信号转导过程等方面扮演着重要角色。PARP1能够催化ADP核糖残基从NAD+转移到目标底物上，构建一个多聚ADP核糖(poly(ADP
‑
ribose)，PAR)链。PAR链的形成和清除发生在几乎所有的真核细胞中。
[0003]ADP
‑
核糖化(ADP
‑
ribosylation)是一种广泛存在于各种生理和病理过程的蛋白质翻译后修饰，指在酶的催化下将一个或多个ADP
‑
核糖单元结合到蛋白质特定位点。PARP1是PARP超家族的第一个成员，该超家族由与PARP1具有同源性的蛋白质组成，现有17个成员，其中4个(PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B)能够合成PAR链。家族中的大多数其他酶只能构建单个ADP核糖(ADP
‑
ribose)单元，因此被归类为单ADP核糖化酶(mono(ADP
‑
ribosyl)ases(MARs))。
[0004]PARP1和PARP2因其在DNA损伤修复中的作用而被广泛研究。PARP1被DNA破坏激活，并起催化聚(ADP
‑
核糖)(PAR)链向靶蛋白的作用。这种翻译后修饰称为聚二磷酸腺苷核糖基化(Poly
‑
ADP
‑
ribosylation，PARylation)，可介导将其他DNA修复因子募集到DNA损伤中。完成该募集任务后，PARP自动PARylation触发结合的PARP从DNA释放，从而允许访问其他DNA修复蛋白以完成修复。因此，PARP与受损位点的结合，其催化活性以及最终从DNA释放都是癌细胞对化学治疗剂和放射疗法引起的DNA损伤作出反应的重要步骤。
[0005]抑制PARP家族酶已被用作一种通过失活互补DNA修复途径选择性杀死癌细胞的策略。大量的临床前和临床研究表明，带有通过有害重组(HR)参与双链DNA断裂(DSB)修复的关键肿瘤抑制蛋白BRCA1或BRCA2有害改变的肿瘤细胞对小分子选择性敏感。DNA修复酶PARP家族的抑制剂。这类肿瘤的同源重组修复(HRR)途径不足，并且依赖于PARP酶的生存功能。尽管PARP抑制剂疗法主要针对BRCA突变的癌症，但PARP抑制剂已在非BRCA突变的肿瘤中进行了临床测试，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)。
[0006]与其他PARP1/2抑制剂相比，对PARP1具有提高的选择性的PARP抑制剂可以具有改善的功效和降低的毒性。我们相信对PARP1的选择性强抑制将导致PARP1在DNA上的捕获，通过在S期中复制叉的崩溃而导致DNA双链断裂(DSBs)。PARP1
‑
DNA捕获是选择性杀死具有HRD的肿瘤细胞的有效机制。
[0007]因此，临床上急需有效和安全的PARP抑制剂，特别是对PARP1具有选择性的PARP抑制剂。
[0008]现已公开PARP1抑制剂的专利申请为WO2021013735A1。

技术实现思路

[0009]本公开的目的在于提供一种通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐：
[0010][0011]其中：
[0012]环A为杂芳基；
[0013]环B为芳基或杂芳基；
[0014]G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR6或氮原子；
[0015]R0、R1和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
、羟基、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR
7a
R
7b
、
‑
S(O)
p
R8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
9a
R
9b
、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0016]各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
、羟基和羟烷基；
[0017]各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
、羟基、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR
7a
R
7b
、
‑
S(O)
p
R8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
9a
R
9b
、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0018]R
7a
、R
7b
、R
9a
、R
9b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0019]或者R
7a
和R
7b
、R
9a
和R
9b
与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0020]R8选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0021]p为0、1或2；
[0022]m为0、1或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A为杂芳基；环B为芳基或杂芳基；G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR6或氮原子；R0、R1和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
、羟基、
‑
C(O)R8、
‑
C(O)OR8、
‑
C(O)NR
7a
R
7b
、
‑
S(O)
p
R8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
9a
R
9b
、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各个R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
、羟基和羟烷基；各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、
‑
NR
7a
R
7b
、羟基、
‑
C(O)R8、
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C(O)OR8、
‑
C(O)NR
7a
R
7b
、
‑
S(O)
p
R8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、
‑
NR
9a
R
9b
、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
7a
、R
7b
、R
9a
、R
9b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者R
7a
和R
7b
、R
9a
和R
9b
与相连的氮原子一起形成杂环基，所述形成的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R8选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；p为0、1或2；m为0、1或2；n为0、1或2；s为0、1、2、3或4；且t为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为吡唑基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1或2。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IIM)所示的化合物或其可药用的盐：其中：X为氮原子且Y为CR2，或者X为CR2且Y为氮原子；n为1或2；环B、G1至G3、R0至R3和t如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(IM)所示的化合物或其可药用的盐，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：李心，陈阳，杨芳，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：