用于抑制PNPLA3表达的RNAi剂、其药物组合物和使用方法技术

本公开涉及能够抑制含patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)基因表达的RNAi剂，例如双链RNAi剂。还公开了包含PNPLA3RNAi剂的药物组合物及其使用方法。本文所公开的PNPLA3RNAi剂可以缀合至靶向配体以促进递送到细胞，包括递送到肝细胞。该PNPLA3RNAi剂的体内递送提供PNPLA3基因表达的抑制。该RNAi剂可用于治疗PNPLA3相关疾病和障碍的方法，该疾病和障碍包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化以及酒精性或非酒精性肝病，包括肝硬化。包括肝硬化。包括肝硬化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制PNPLA3表达的RNAi剂、其药物组合物和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年3月26日提交的美国临时申请号63/000,137的权益，该申请全文以引用方式并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2021年3月25日，命名为103693_002475_PCT_SL.txt，并且大小为248,025字节。


[0005]本公开涉及用于抑制含Patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)的RNA干扰(RNAi)剂，例如双链RNAi剂，包含PNPLA3 RNAi剂的药物组合物，以及其使用方法。

技术介绍

[0006]非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是世界上最常见的慢性肝脏疾病，并且估计影响约大20％的世界人口。在一些个体中，异位脂肪在肝脏中的累积(称为脂肪变性)触发炎症和肝细胞损伤，从而导致疾病的更晚期阶段，称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD的治疗通常涉及体重减本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于抑制PNPLA3基因的表达的RNAi剂，所述RNAi剂包含：反义链，所述反义链包含与SEQ ID NO:46
‑
60、176、181和188的序列中的任一者相差0或1个核苷酸的至少17个连续核苷酸；以及有义链，所述有义链包含与所述反义链至少部分互补的核苷酸序列。2.根据权利要求1所述的RNAi剂，其中所述反义链包含SEQ ID NO:46
‑
60、176、181和188的所述序列中的任一者的核苷酸2
‑
18。3.根据权利要求1或权利要求2所述的RNAi剂，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:2、3、4、9
‑
20、214、219和220的有义链序列中的任一者相差0或1个核苷酸的至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，并且其中所述有义链具有在所述17个连续核苷酸上与所述反义链至少85％互补的区域。4.根据权利要求1至3中任一项所述的RNAi剂，其中所述RNAi剂的至少一个核苷酸是经修饰的核苷酸，或者包括经修饰的核苷间键。5.根据权利要求1至3中任一项所述的RNAi剂，其中所述RNAi剂的所述有义链和/或所述反义链的所有或基本上所有所述核苷酸是经修饰的核苷酸。6.根据权利要求4至5中任一项所述的RNAi剂，其中所述经修饰的核苷酸选自由以下项组成的组：2'
‑
O
‑
甲基核苷酸、2'
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氟核苷酸、2'
‑
脱氧核苷酸、2',3'
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开环核苷酸模拟物、锁定的核苷酸，2'
‑
F
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阿糖核苷酸、2'
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甲氧基乙基核苷酸、脱碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'
‑
O
‑
甲基核苷酸、反向2'
‑
脱氧核苷酸、2'
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氨基修饰的核苷酸、2'
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烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、含乙烯基膦酸酯的核苷酸、含环丙基膦酸酯的核苷酸和3'
‑
O
‑
甲基核苷酸。7.根据权利要求5所述的RNAi剂，其中所有或基本上所有所述经修饰的核苷酸是2'
‑
O
‑
甲基核苷酸、2'
‑
氟核苷酸或它们的组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的RNAi剂，其中所述反义链由以下项组成，基本上由以下项组成或包含以下项：SEQ ID NO:90、95和102的经修饰的反义链序列中的任一者的核苷酸序列。9.根据权利要求1至8中任一项所述的RNAi剂，其中所述有义链由以下项组成，基本上由以下项组成或包含以下项：SEQ ID NO:131、136和137的经修饰的有义链序列中的任一者的核苷酸序列。10.根据权利要求1所述的RNAi剂，其中所述反义链包含SEQ ID NO:90、95和102的所述经修饰的序列中的任一者的所述核苷酸序列，并且所述有义链包含SEQ ID NO:131、136和137的所述经修饰的序列中的任一者的所述核苷酸序列。11.根据权利要求1至10中任一项所述的RNAi剂，其中所述RNAi剂连接到靶向配体。12.根据权利要求11所述的RNAi剂，其中所述靶向配体包括N
‑
乙酰基
‑
半乳糖胺。13.根据权利要求11或12所述的RNAi剂，其中所述靶向配体包括(NAG37)或(NAG37)s的结构。14.根据权利要求11至13中任一项所述的RNAi剂，其中所述靶向配体连接到所述有义链。15.根据权利要求14所述的RNAi剂，其中所述靶向配体与所述有义链的5'末端连接。16.根据权利要求1至15中任一项所述的RNAi剂，其中所述有义链的长度在18和30个核
苷酸之间，并且所述反义链的长度在18和30个核苷酸之间。17.根据权利要求16所述的RNAi剂，其中所述有义链和所述反义链的长度各自在18和27个核苷酸之间。18.根据权利要求17所述的RNAi剂，其中所述有义链和所述反义链的长度各自在18和24个核苷酸之间。19.根据权利要求18所述的RNAi剂，其中所述有义链和所述反义链的长度各自为21个核苷酸。20.根据权利要求16至19中任一项所述的RNAi剂，其中所述RNAi剂具有两个钝端。21.根据权利要求1至20中任一项所述的RNAi剂，其中所述有义链包括一个或两个末端帽。22.根据权利要求1至22中任一项所述的RNAi剂，其中所述有义链包含一个或两个反向脱碱基残基。23.根据权利要求1所述的RNAi剂，其中所述RNAi剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：