双功能血管支架及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种双功能血管支架及其制备方法，该双功能血管支架包括血管支架本体，血管支架本体的内壁设置有含有邻酚羟基的粘附层，粘附层接枝有含有伯氨基的铜螯合物，血管支架的外壁设置有载药缓释涂层，载药缓释涂层装载有缓释药物。该血管支架的粘附层以表面酚羟基和醌基为反应位点，基于席夫碱反应和迈克尔加成，实现接枝有伯胺基的Cu螯合物的原位再交联以稳定催化释放NO；支架外壁通过构建药物缓释涂层以装载与NO具有互补功能的缓释药物(例如生物免疫抑制剂)，通过血管支架本体的内外表面协同配合，实现稳定释放NO和药物，创新性地发挥双面改性涂层协同抗凝、抗炎、促进病变血管组织再生修复的功能。病变血管组织再生修复的功能。病变血管组织再生修复的功能。

【技术实现步骤摘要】
双功能血管支架及其制备方法


[0001]本专利技术涉及血管介入治疗器械
，具体而言，涉及一种双功能血管支架及其制备方法。

技术介绍

[0002]截至目前，心血管相关疾病依然是导致人类死亡的最主要因素，而血管支架介入治疗是目前临床上心血管疾病的三大主要治疗手段之一，可有效降低其导致的死亡率，挽救了众多患者的生命。
[0003]然而随着临床上裸金属支架(BMS)的大量应用，其缺陷也逐渐突显出来：20
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30％的患者在植入3
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6个月内发生支架内再狭窄(ISR)，且伴随着支架内晚期血栓(LST)、极晚期血栓(VLST)和支架内新生动脉粥样硬化(ISNA)等诸多并发症。随后在BMS的基础上开发了药物洗脱支架(DES)，其通过释放药物短期内成功将ISR发生率降低至10％以下，但是长期的治疗效果仍不理想，因此如何降低上述并发症的发病率依然是新型血管支架需要解决的关键科学难题。
[0004]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种双功能血管支架及其制备方法，以改善上述技术问题。
[0006]本专利技术是这样实现的：
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种双功能血管支架，其包括血管支架本体，血管支架本体的内壁设置有含有邻酚羟基的粘附层，粘附层接枝有含有伯氨基的铜螯合物，血管支架的外壁设置有载药缓释涂层，载药缓释涂层装载有缓释药物。
[0008]第二方面，本专利技术还提供了上述双功能血管支架的制备方法，其包括：先在血管支架本体的内壁形成粘附层，并接枝含有伯氨基的铜螯合物，然后在血管支架本体的外壁形成载药缓释涂层；
[0009]或，先在血管支架本体的外壁形成所述载药缓释涂层，然后在血管支架本体的内壁形成粘附层，并接枝含有伯氨基的铜螯合物。
[0010]本专利技术具有以下有益效果：基于血管支架内壁主要作用对象是血液及从血管迁移来的细胞等，而血管支架外壁则是直接作用于病灶血管组织，内外壁所作用的对象以及所处的生理微环境是具有明显“空间”差异性的。针对以上差异性，一方面，通过在血管支架本体的内壁通过粘附层接枝含有伯氨基的铜螯合物，铜螯合物中的铜离子在有还原剂GSH(glutathione，谷胱甘肽)存在的情况下，具有与谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)相似的性能；GPx能够催化人体中的内源性NO供体(亚硝基硫醇)，使内源性NO供体能长期稳定释放NO，避免了前期NO释放过快对细胞造成毒害及后期NO释放不足造成的功能缺失的问题。并且血管支架本体内壁的粘附层有邻酚羟基，借助其在弱碱性条件下遇氧发生自聚合反应的特点
(通过配位、氢键、电荷转移、π
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π堆积等结合作用)实现在几乎所有表面的有效黏附。随后在碱性条件下利用黏附层解离暴露出的酚羟基以及转化得到的醌基与接枝有伯胺基的铜螯合物进行席夫碱反应和迈克尔加成，实现具有稳定NO催化释放功能的铜螯合物原位再交联。另一方面，在血管支架本体的外壁喷涂载药缓释涂层，能为细胞组织恢复提供良好的微环境，促进血管的再生修复；在载药缓释涂层内部装载药物，可以根据治疗需求选择不同功能的药物，以与NO功能互补，实现抗凝、抗炎、抗增殖或促进原位内皮化的多功能材料表面的构建等。因此，通过合理利用血管支架的内外表面，对支架内、外壁进行针对性设计，在病理环境下发挥出更高效的协同治疗效果。
附图说明
[0011]为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0012]图1为为本申请中实施例1血管支架内外壁涂层的红外光谱图；
[0013]图2为本申请实施例1中的血管支架内外壁的mapping结果图；
[0014]图3为本申请实施例1中的血管支架内外壁的CLSM结果图；
[0015]图4为本申请中实施例1和对比例2、3的内皮细胞活性结果图；
[0016]图5为本申请中实施例1和对比例2、3的平滑肌细胞活性结果图；
[0017]图6为本申请中实施例1和对比例2、3的巨噬细胞活性及ELISA结果图。
具体实施方式
[0018]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0019]下面对本专利技术提供的一种双功能血管支架及其制备方法进行具体说明。
[0020]针对现有的血管支架进行分析，专利技术人发现，血管支架在实际临床应用中，支架内壁主要作用对象是血液及从血管迁移来的细胞等，而支架外壁则是直接作用于病灶血管组织，内外壁所作用的对象以及所处的生理微环境是具有明显“空间”差异性的。因此，理想的血管支架需要合理利用支架表面，对支架内、外壁进行针对性设计，在病理环境下发挥出更高效的协同治疗效果。因此，提出了以下技术方案。
[0021]本专利技术的一些实施方式提供了一种双功能血管支架，其包括血管支架本体，血管支架本体的内壁设置有含有邻酚羟基的粘附层，粘附层接枝有含有伯氨基的铜螯合物，血管支架的外壁设置有载药缓释涂层，载药缓释涂层装载有缓释药物。
[0022]一氧化氮(NO)是心血管系统中的关键信号分子，主要由血管ECs中的eNOS催化L
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精氨酸产生，在维持血管稳态中扮演重要角色。除了最早发现的血管舒张功能外，NO的其它许多重要的生理学功能也陆续被发现，包括抑制血小板激活与聚集、抑制白细胞
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内皮细胞粘附、抑制SMCs增殖与迁移、维持血管内皮屏障功能等。因此，针对血管支架的内壁的微环
境，通过在血管支架本体的内壁设置粘附层并接枝含有伯氨基的铜螯合物，铜螯合物中的铜离子在有还原剂GSH(glutathione，谷胱甘肽)存在的情况下，具有与谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)相似的性能；GPx能够催化人体中的内源性NO供体(亚硝基硫醇)，使内源性NO供体能长期稳定释放NO，避免了前期NO释放过快对细胞造成毒害及后期NO释放不足造成的功能缺失的问题。并且血管支架本体内壁的粘附层有邻酚羟基，借助其在弱碱性条件下遇氧发生自聚合反应的特点(通过配位、氢键、电荷转移、π
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π堆积等结合作用)实现在几乎所有表面的有效黏附。随后在碱性条件下利用黏附层解离暴露出的酚羟基以及转化得到的醌基与接枝有伯胺基的铜螯合物进行席夫碱反应和迈克尔加成，实现具有稳定NO催化释放功能的铜螯合物原位再交联，从而实现长效、稳定、持续释放NO，改善病理微环境。
[0023]而针对血管支架外壁所接触的微环境，在血管支架本体的外壁喷涂载药缓释涂层，能为细胞组织恢复提供良好的微环境，促进血管的再生修复；在载药缓释涂层内部装本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双功能血管支架，其特征在于，其包括血管支架本体，所述血管支架本体的内壁设置有含有邻酚羟基的粘附层，所述粘附层接枝有含有伯氨基的铜螯合物，所述血管支架的外壁设置有载药缓释涂层，所述载药缓释涂层装载有缓释药物。2.根据权利要求1所述的双功能血管支架，其特征在于，所述缓释药物为免疫抑制剂；优选地，所述免疫抑制剂包括糖皮质激素类、微生物代谢产物、多克隆或单克隆抗淋巴细胞抗体、抗代谢物和烷化剂中的至少一种；更优选地，所述免疫抑制剂包括西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氨氯地平阿托伐他汀及其钙盐或钠盐药物、雷帕霉素、依维莫司、Biolimus A9、Zotarolimus、他克莫司、吡美莫司、紫杉醇、雌二醇、西洛他唑、噻氯吡啶、雷公藤内酯或地塞米松、非诺贝特、CD34、DAPT和CD40
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TRAF6阻断剂中的至少一种。3.根据权利要求1所述的双功能血管支架，其特征在于，所述铜螯合物的配体具有大环多胺的结构，且具有含氮杂环和多个羧基；优选地，所述铜螯合物的配体选自1,4,7
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三氮杂环壬烷羧酸或其衍生物、1,4,7,10
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四氮杂环十二烷羧酸或其衍生物、1,4,8,11
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四氮杂环十四烷羧酸或其衍生物中的至少一种。4.根据权利要求1所述的双功能血管支架，其特征在于，所述粘附层由以下化合物中的至少一种形成：邻苯二酚及其衍生物、焦棓酸、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、多巴胺、去甲肾上腺素、左旋多巴、右旋多巴、没食子酸及其衍生物、单宁酸、3,4二羟基苯基丙酸、3,4,5
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三羟基苯甲酸、3,4
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二羟基苯丙氨酸及其衍生物、2,3
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二羟基苯丙氨酸及其衍生物、4,5
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二羟基苯丙氨酸及其衍生物、二羟基肉桂酸酯类化合物、邻羟基苯甲酸酯类化合物、黄酮类化合物、羟基茋类化合物、邻多羟基香豆素类化合物、邻多羟基异香豆素类化合物、邻多羟基香豆酮类化合物或邻多羟基异香豆酮类化合物；和/或，所述载药缓释涂层中用于装载药物的载体为可降解聚合物，优选地，所述可降解聚合物包括聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、乙交酯
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丙交酯共聚物、乙交酯
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己内酯共聚物、丙交酯
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己内酯共聚物、聚乳酸
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聚乙二醇共聚物、聚羟基丁酸脂、聚羟基戊酸脂、聚氨基酸类和聚酸酐类中的至少一种，优选地，所述可降解聚合物的分子量为5万～100万道尔顿。5.根据权利要求1～4任一项所述的双功能血管支架，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨志禄，金磊源，涂秋芬，杜泽煜，牟小辉，杨梦毅，黄楠，王颖，张文泰，
申请(专利权)人：东莞市人民医院，
类型：发明
国别省市：