铜催化合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法技术

本发明专利技术公开了铜催化合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法，属于有机化学中技术领域。以N

【技术实现步骤摘要】
铜催化合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法


[0001]本专利技术具体涉及铜催化合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法，属于有机化学中的不对称合成


技术介绍

[0002]含有氮氮键杂环是许多天然产物和生物活性化合物中常见的结构亚基。其中，吡唑烷和吡唑啉衍生物是重要的有机杂环，具有广泛的转化价值和生物活性。无环偶氮甲碱亚胺通常由腙在金属或强酸存在下形成，并作为1,3
‑
偶极子有效组装手性吡唑烷衍生物。
[0003]在过去几十年中，已经开发了以几种良好对映选择性策略以腙为起始原料，通过手性路易斯酸催化剂构建手性各种吡唑烷衍生物。然而，由于N
‑
酯酰基腙分子中RN
‑
CO
‑
OR结构单元可以形成p
‑
π
‑
p共轭，因此电子云密度和键长趋于平均，导致反应性降低。
[0004]因此，寻找一种简便合成高对映选择性N
‑
酯酰基腙对吡唑烷的方法，仍然存在很大的挑战。

技术实现思路

[0005]为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了铜催化合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法。以N
‑
酯酰基腙1和β
‑
三氟甲基
‑
α,β
‑
不饱和酮2为原料，在铜盐/Phosferrox类配体存在下，碱性条件下有机溶剂中反应，得到手性多立体中心吡唑烷类化合物3。本合成方法采用廉价金属，反应原料易得，催化剂结构简单，催化效率高，反应条件温和，后处理简单，得到高光学活性的具有三个立体选择中心的手性吡唑烷衍生物。
[0006]本专利技术所述一种合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法，反应方程式表示为：
[0007][0008]其中：R1选自C1
‑
C4烷基、苄基；R2选自苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基；R3选自苯基、取代苯基、苯乙基、苯乙烯基、噻吩基、呋喃基；前述取代均为卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、腈基或硝基。
[0009]一种合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法，包括如下步骤：以N
‑
酯酰基腙1与β
‑
三氟甲基
‑
α,β
‑
不饱和酮2为原料，在铜盐/Phosferrox类配体存在下，有机溶剂中反应，得到手性多立体中心吡唑烷类化合物3。
[0010]进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、均三甲苯、氯苯、三氟甲基苯、溴苯、五氟苯、间二甲苯、邻二甲苯、乙醚或乙腈。
[0011]进一步地，在上述技术方案中，所述铜盐选自醋酸亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，所述配体选自(S,Sp)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox、(S,Sp)
‑
Bn
‑
Phosferrox或(S,Sp)
‑
Ph
‑
Phosferrox；对应结构为：
[0013]进一步地，在上述技术方案中，所述N
‑
酯酰基腙1、β
‑
三氟甲基
‑
α,β
‑
不饱和酮2、铜盐与配体摩尔比为1：1
‑
1.2：0.02
‑
0.05：0.05
‑
0.12。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，反应体系中加入碱性添加剂。所述碱性添加剂选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、DBU、二乙胺、叔丁基胺和乙二胺。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，反应温度为
‑
25℃至0℃；时间为1
‑
5小时。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，反应在惰性气体氛围下进行。
[0017]专利技术有益效果：
[0018]本专利技术反应原料易得，反应条件温和，后处理简单，使用较为廉价金属及配体，产物收率高，具有良好的对映选择性。
具体实施方式
[0019]实施例1:反应条件筛选
[0020][0021][0022][0023][0024]a
反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.12mmol)、CuOAc(0.005mmol)、配体(0.012mmol)、有机溶剂(2.0mL)、添加剂(0.1mmol)；
b
分离收率；
c
ee值通过手性柱HPLC手性分析得到；
d
dr值通过NMR核磁数据分析得到。
[0025]在反应条件的筛选过程中，首先考察了不同配体对反应影响(标号1
‑
11)，最终确定了配体L4为最佳，然后考察了溶剂对反应影响(标号12
‑
22)，最终确定了甲苯为最佳溶剂。随后，考察了添加剂对反应的影响(标号23
‑
29)，最终确定了三乙胺为最佳添加剂。同时考察了加入最佳添加剂条件下溶剂对反应影响(标号30
‑
33)，最终确定了甲苯为最佳溶剂。
[0026]反应条件的考察(以标号29为例)：
[0027]氮气保护下，采用1.0mL甲苯溶解CuOAc(0.61mg,5mol％)和L4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至
‑
25℃，依次加入N
‑
酯酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、Et3N(0.1mmol,1.0eq)和β
‑
三氟甲基
‑
αβ
‑
不饱和酮2a(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(TLC监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3aa，收率92％；95％ee；>20:1dr；m.p.:164.7
‑
165.6℃；HPLC CHIRALPAK OD
‑
H,正己烷/异丙醇＝95/5,流速0.5mL/min,λ＝254nm,t
R
(1)＝17.597min(major),t
R
(2)＝11.930min(minor)；(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08
‑
7.95(m,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.21
‑
7.12(m,3H),7.11
‑
7.05(m,2H),5.72
‑
5.46(m,1H),4.44(t,J＝6.9Hz,1H),4.15
‑
3.86(m,1H),2.39本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以N
‑
酯酰基腙1与β
‑
三氟甲基
‑
α,β
‑
不饱和酮2为原料，在铜盐/Phosferrox类配体存在下，有机溶剂中反应，得到手性多立体中心吡唑烷类化合物3；反应方程式表示为：其中：R1选自C1
‑
C4烷基、苄基；R2选自苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、噻吩基、呋喃基、喹啉基；R3选自苯基、取代苯基、苯乙基、苯乙烯基、噻吩基、呋喃基；前述取代均为卤素、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、腈基或硝基。2.根据权利要求1所述合成手性吡唑烷衍生物类化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、均三甲苯、氯苯、三氟甲基苯、溴苯、五氟苯、间二甲苯、邻二甲苯、乙醚或乙腈。3.根据权利要求1所述合成手性吡唑烷衍生物类化合物的方法，其特征在于：所述铜盐选自醋酸亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。4.根据权利要求1所述合成手性吡唑烷衍生物类化合物的方法，其特征在于：所述配体选自(S,Sp)
‑
i
Pr
‑
Phosferrox、(S,Sp)

【专利技术属性】
技术研发人员：朱博，谷莹欣，翟钰冰，王乐，常俊标，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：