化合物及其在治疗血吸虫病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物及其在治疗血吸虫病中的用途，具体涉及具有作为血吸虫生长抑制剂的活性的新型化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明专利技术还涉及包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，以及此类化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防也称为裂体吸虫病的血吸虫病的用途。病的血吸虫病的用途。

【技术实现步骤摘要】
化合物及其在治疗血吸虫病中的用途
[0001]本申请是申请号为201880017475.8、申请日为2018年1月15日、专利技术名称为“化合物及其在治疗血吸虫病中的用途”的专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及具有作为血吸虫(Schistosoma)生长抑制剂的活性的式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术还涉及包含此类化合物、盐或溶剂合物的药物组合物，以及此类化合物作为药物的用途，特别是用于治疗或预防血吸虫病(schistosomiasis)(也称为裂体吸虫病(bilharzia))的用途。

技术介绍

[0003]血吸虫病是影响撒哈拉以南非洲、中东和南美洲2亿多人口的主要被忽视疾病之一。它是由血吸虫属的扁形虫诸如曼氏血吸虫(S.mansoni)、埃及血吸虫(S.haemotobium)和日本血吸虫(S.japonicum)引起的寄生虫病。感染起于蠕虫的幼虫期，蠕虫然后经由幼年期发育为成虫。
[0004]两种药物吡喹酮和奥沙尼喹被批准用于治疗血吸虫病。奥沙尼喹的活性范围很窄(仅针对曼氏血吸虫)。吡喹酮在全世界范围内用于对抗所有三种蠕虫，但已知其对幼虫的效力不足。蒿甲醚(Arthemether)在人重复剂量测试中也显示出对抗血吸虫的活性，但当在基于青蒿素的联合疗法中广泛用于治疗疟疾时，它不被认为是用于血吸虫病治疗和控制的可行化合物，因为使用它来对抗蛔虫感染可能产生药物抗性疟疾寄生虫(Keiser J,Utzinger J.Curr Opin Infect Dis.2007年十二月；20(6):605
‑
12)。
[0005]新型抗血吸虫研究的现状是一版Future Medicinal Chemistry(2015年第7卷，第6期)的主题。有许多再利用现有药物分子以及应用已知人类药物机制来发现新的血吸虫病治疗方法的例子。前者包括Abdulla,M.H.等人(2009)"Drug discovery for schistosomiasis:hit and lead compounds identified in a library of known drugs by medium
‑
throughput phenotypic screening."PLoS Negl Trop Dis 3(7):e478；Dissous,C.和C.G.Grevelding(2011)"Piggy
‑
backing the concept of cancer drugs for schistosomiasis treatment:a tangible perspective？"Trends Parasitol 27(2):59
‑
66；和Neves B.J.“The antidepressant drug paroxetine as a new lead candidate in schistosome drug discovery”Medicinal Chemistry Communications,2016,7,1176。
[0006]在该领域中已知人类药物靶标的应用包括Kuntz,A.N.等人(2007)."Thioredoxin glutathione reductase from Schistosoma mansoni:an essential parasite enzyme and a key drug target."PLoS Med 4(6):e206；Long,T.等人(2010)."Schistosoma mansoni Polo
‑
like kinase 1:A mitotic kinase with key functions in parasite reproduction."Int J Parasitol 40(9):1075
‑
1086；Rojo
‑
Arreola,L.等人(2014)."Chemical and genetic validation of the statin drug target to treat the helminth disease,schistosomiasis PLoS One 9(1):e87594；Jacques,S.A.等人
(2015)."Discovery of Potent Inhibitors of Schistosoma mansoni NAD(+)Catabolizing Enzyme."Journal of Medicinal Chemistry 2015 58(8):3582
‑
3592；Mader,P.等人(2016)."Biarylalkyl Carboxylic Acid Derivatives as Novel Antischistosomal Agents."ChemMedChem 2016,11,1
–
11；Heimburg,T.等人(2016)."Structure
‑
Based Design and Synthesis of Novel Inhibitors Targeting HDAC8 from Schistosoma mansoni for the Treatment of Schistosomiasis."J Chem Inf Model 2014 54(10):3005
‑
3019和Journal of Medicinal Chemistry 2016 59(6):2423
‑
2435。
[0007]对完整血吸虫的大规模测试受到可用技术的限制Ramirez B,B.Q等人(2007)"Schistosomes:challenges in compound screening."Expert Opinion on Drug Discovery 2:S53
‑
361；Sayed,A.A.等人(2008)"Identification of oxadiazoles as new drug leads for the control of schistosomiasis."Nat Med 14(4):407
‑
412。我们最近描述了一种使用幼虫期血吸虫进行高通量筛选的新方法，然后使用这种方法来识别一组命中分子。Paveley,R.A.等人(2012)"Whole organism high
‑
content screening by label
‑
free,image
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based Bayesian classification for parasitic diseases."PLoS Negl Trop Dis 6(7):e1762和Mansour,N.R.等人(2016本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1是任选地被至多5个F原子取代的C1‑
C4烷基、任选地被1个甲基取代的C3‑
C6环烷基、或C4‑
C7环烷基甲基；R2是H、F、Cl或OMe；R3是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；R4是H、OH、OMe、OPO(OH)OH或OCH2OPO(OH)OH；条件是R3和R4不能都是H；或者R3和R4与它们所连接的苯环组合在一起形成如下所示的吲唑基团R5是H、F、Cl或OMe；R6是H、F、Cl或OMe；X是N或C
‑
R7，其中R7是H或F；R8是SF5、Br、任选地被至多7个F原子取代的C1‑
C3烷基、C3‑
C4环烷基、OCH2C≡CH或任选地被至多7个F原子取代的OC1‑
C3烷基；R9是H；并且R
10
是H、F或Me。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、任选地被1个甲基取代的环丙基、环丁基、环丙基甲基、CHF2、CF3或CH2CF3。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是乙基、异丙基、环丙基、环丁基、CF3或CH2CF3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H、F或Cl。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是F或Cl。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H、OH、OMe或OPO(OH)OH。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是H。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是H、OH、OMe或OPO(OH)OH。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是OH。10.根据权利要求1至5中任一项所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：