四唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及取代的四唑衍生物。这些化合物可用于预防和/或治疗若干医疗病况，包括过度增殖病症和疾病。增殖病症和疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四唑衍生物


[0001]本专利技术涉及取代的四唑衍生物。这些化合物可用于抑制乙酰基
‑
CoA合成酶2(ACSS2)和用于预防和/或治疗若干医学病况，包括过度增殖病症和受ACSS2活性影响的疾病。

技术介绍

[0002]已经充分确定，当与正常的健康细胞相比时，肿瘤的快速和不受控制的生长和癌细胞的增殖需要增加的能量(ATP)和生物量(脂质)产生。
[0003]近年来，乙酸盐代谢对癌细胞增殖的作用在癌症研究和癌症疗法的开发中已经变得越来越受关注。已经显示，一些肿瘤主要利用乙酸盐来产生能量，而其它肿瘤主要利用乙酸盐来合成脂质(即生物量)或调节组蛋白乙酰化并因此基因转录(Z.T.Schug,等人,Nature Reviews Cancer 16,707
‑
717(2016))。在所有这些过程中，乙酸盐通过乙酰基
‑
CoA合成酶ACSS通过线粒体定位的ACSS1或核胞质定位的ACSS2转化为乙酰基
‑
CoA。因此，乙酰基
‑
CoA是癌细胞的重要代谢物，不仅与线粒体中的能量产生有关，而且与癌细胞胞质溶胶中的脂质和脂肪酸合成以及细胞核中的组蛋白乙酰化有关。
[0004]研究已经显示，特别是ACSS2在许多癌组织中高度表达。这些发现和通过低氧和低营养利用度使ACSS2上调的事实使得ACSS2成为癌症治疗的有吸引力的靶标(Z.T.Schug,等人,Cancer Cell(2015)27,57
‑
71；Z.T.Schug,等人,Nature Reviews Cancer 16,707
‑
717(2016))。
[0005]现有技术
[0006]WO 2015/175845 A1公开了某些苯并咪唑衍生物作为ACSS2的抑制剂。
[0007]WO 2020/252407 A1公开了某些苯并咪唑衍生物作为ACSS2的抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供可用于预防和/或治疗医疗病况、病症和/或疾病(特别是过度增殖病症/疾病)的化合物，所述化合物是ACSS2的抑制剂。
[0009]通过本专利技术的化合物意外地解决了该目标。本专利技术提供了式I
‑
a、I
‑
b或I
‑
c的四唑衍生物
[0010][0011]其中彼此独立地
[0012]R1表示Ar
A
或Hetar
A
；
[0013]R2表示Ar
B
或Hetar
B
；
[0014]R3表示C1‑6‑
脂族或
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族；
[0015]R4表示H、D、C1‑6‑
脂族或
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族；
[0016]R5表示H、D、C1‑6‑
脂族、
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族或卤素；
[0017]Ar
A
为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
和/或R
A5
取代；
[0018]Ar
B
为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
和/或R
B5
取代；
[0019]Hetar
A
为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
和/或R
A5
取代；
[0020]Hetar
B
为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
和/或R
B5
取代；
[0021]R
A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
、R
A5
、R
B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
、R
B5
彼此独立地为H、D、卤素、C1‑6‑
脂族、
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族；
[0022]卤素表示F、Cl、Br或I；
[0023]或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物。
[0024]通常，出现多于一次的所有残基、自由基、取代基、基团、部分等可以相同或不同，即，彼此独立。除非明确另外指示，否则上文和下文的残基和参数具有对于式I
‑
a、I
‑
b或I
‑
c所指示的含义。因此，本专利技术特别涉及式I
‑
a、I
‑
b或I
‑
c的化合物，其中所述残基、自由基、取代基中的至少一个具有下文指示的优选的含义中的一种。
[0025]除非另外指示，否则如以下或在权利要求书中指定的本专利技术的那些特定的或甚至优选的实施方案中的任一项不仅指式I
‑
a、I
‑
b或I
‑
c的指定的化合物，而且指其衍生物、N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及前述的每一种的药学上可接受的
盐，也包括其所有比率的混合物。
[0026]在特定实施方案PE1中，本专利技术的化合物是式I
‑
a、I
‑
b或I
‑
c的四唑，或其任何衍生物、N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R1和R2具有相同的含义。这意味着，例如，如果R1表示Ar
A...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I
‑
a、I
‑
b或I
‑
c的四唑衍生物其中彼此独立地R1表示Ar
A
或Hetar
A
；R2表示Ar
B
或Hetar
B
；R3表示C1‑6‑
脂族或
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族；R4表示H、D、C1‑6‑
脂族或
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族；R5表示H、D、C1‑6‑
脂族、
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族或卤素；Ar
A
为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
和/或R
A5
取代；Ar
B
为具有5、6、7、8、9、10、11个环碳原子的单芳基或二芳基，其中该芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
和/或R
B5
取代；Hetar
A
为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
和/或R
A5
取代；Hetar
B
为具有5、6、7、8、9、10、11个环原子的单环或二环杂芳基，其中所述环原子中的1、2、3、4、5个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
和/或R
B5
取代；R
A1
、R
A2
、R
A3
、R
A4
、R
A5
、R
B1
、R
B2
、R
B3
、R
B4
、R
B5
彼此独立地为H、D、卤素、C1‑6‑
脂族、
‑
O
‑
C1‑6‑
脂族；卤素表示F、Cl、Br或I；或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物。2.根据权利要求1所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R1和R2具有相同的含义。
3.根据权利要求1所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R1和R2具有不同的含义。4.根据前述权利要求中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中Ar
A
为苯基，其可以是未取代的或被R
A1
和/或R
A2
单
‑
或二取代；Ar
B
为苯基，其可以是未取代的或被R
B1
和/或R
B2
单
‑
或二取代；Hetar
A
为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
A1
和/或R
A2
取代；Hetar
B
为具有5或6个环原子的单环杂芳基，其中所述环原子中的1或2个是选自N、O和/或S的杂原子并且剩余的是碳原子，其中该杂芳基可以是未取代的或被可以相同或不同的取代基R
B1
和/或R
B2
取代。5.根据权利要求4所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中R
A1
、R
A2
、R
B1
、R
B2
彼此独立地为H、F、Cl、C1‑4‑
脂族、
‑
O
‑
C1‑4‑
脂族。6.根据前述权利要求中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中彼此独立地R3表示取代或未取代的C1‑4‑
烷基；R4表示H；R5表示H、C1‑4‑
烷基、
‑
O
‑
C1‑4‑
烷基、F或Cl。7.根据前述权利要求中任一项所述的四唑衍生物，或其任何衍生物、任何N
‑
氧化物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和/或前述的每一种的任何药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中彼此独立地R3表示甲基、乙基、2
‑
氨基乙基或2
‑
羟基乙基；R4表示H；R5表示H、甲基、乙基、甲氧基、F或Cl；Ar
A
为苯基；氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2
‑
氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2
‑
甲基苯基；二氟甲氧基，优选4
‑
二氟甲氧基；4
‑
二氟甲氧基
‑2‑
氟苯基；Ar
B
为苯基；氘苯基，优选五氘苯基；氟苯基，优选2
‑
氟苯基；甲基苯基(甲苯基)，优选2
‑
甲基苯基；二氟甲氧基，优选4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：雷沃医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：