肌肉靶向复合物及其用于调节与肌肉健康相关的基因的用途制造技术

本公开内容的一些方面涉及调节参与肌肉生长和维持的基因(例如，MSTN、INHBA和/或ACVR1B)的表达或活性的分子载荷，以及包含与这样的分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物。在一些实施方案中，所述肌肉靶向剂与肌细胞(例如，心肌细胞)上的内化细胞表面受体特异性结合。在一些实施方案中，所述分子载荷是寡核苷酸，例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌肉靶向复合物及其用于调节与肌肉健康相关的基因的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C
§
119(e)要求以下的申请日权益：2020年1月10日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR MODULATION OF MYOSTATIN”的美国临时申请No.62/959,398；2020年1月10日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES ANDUSEOF THEREOF FOR MODULATION OF INHBA”的美国临时申请No.62/959,590；以及2020年1月10日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR MODULATION OF ACVR1B”的美国临时申请No.62/959,469，其各自的全部内容均通过引用并入本文。
[0003]参考作为文本文件通过EFS
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Web提交的序列表
[0004]本申请包含已通过EFS
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Web以ASCII格式提交并且在此通过引用整体并入的序列表。在2021年1月8日创建的所述ASCII拷贝被命名为D082470012WO00
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SEQ
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ZJG并且大小为333千字节。


[0005]本申请涉及调节与肌肉健康(例如，肌肉生长和维持)相关的基因(例如，MSTN、INHBA或ACVR1B)的表达或活性的分子载荷(molecular payload)(例如，寡核苷酸)和用于将这样的分子载荷(例如，寡核苷酸)递送至细胞(例如，心肌细胞)的靶向复合物及其用途，特别是涉及与疾病治疗相关的用途。

技术介绍

[0006]包括肌生成抑制蛋白(myostatin，MSTN)、抑制素βA(inhibin beta A，INHBA)和1B型激活素受体(activin receptor type
‑
1B，ACVR1B)在内的数种基因的表达和/或活性与肌肉健康的多个方面有关。这些基因中的一种或更多种的异常表达或其突变形式的表达可涉及多种肌肉病症，包括心肌病症和骨骼肌病症，例如心肌纤维化、心肌萎缩和骨骼肌萎缩，等等。
[0007]专利技术概述
[0008]根据一些方面，本公开内容提供了调节与肌肉健康(例如，肌肉生长和维持)相关的基因(例如，MSTN、INHBA或ACDR1B)的表达或活性的分子载荷(例如，寡核苷酸)和靶向肌细胞(例如，心肌细胞和/或骨骼肌细胞)以将分子载荷递送至这些细胞的复合物。在一些实施方案中，本文中提供的复合物被设计成靶向心肌细胞。在一些实施方案中，本文中提供的复合物被设计成靶向骨骼肌细胞。在一些实施方案中，本文中提供的复合物特别可用于递送调节参与肌肉健康(例如肌肉生长和维持)的基因的表达或活性的分子载荷。这样的基因包括但不限于MSTN、INHBA和ACVR1B。在一些实施方案中，本公开内容提供了靶向肌细胞以用于递送调节MSTN、INHBA和ACVR1B中的一种或更多种之表达的分子载荷的复合物。
[0009]在一些实施方案中，本文中提供的复合物特别可用于递送抑制MSTN的表达或活性的分子载荷，例如在患有或怀疑患有心力衰竭的对象中。例如，本公开内容预期在患有或怀
疑患有心肌衰退(cardiac muscle wasting)、心肌病(cardiomyopathy)或心脏恶病质(cardiac cachexia)(心力衰竭中的肌肉衰退)的对象中抑制MSTN的表达或活性。在一些方面中，本公开内容还预期抑制骨骼肌中MSTN的表达或活性，这可通过降低肌生成抑制蛋白的循环量而对心脏萎缩具有积极作用。在一些方面中，本公开内容还预期在患有骨骼肌萎缩的对象中抑制MSTN的表达或活性。在一些实施方案中，本文中提供的复合物特别可用于递送抑制INHBA和/或激活素A的表达或活性的分子载荷，例如在患有或怀疑患有疾病(例如，肌肉萎缩例如心肌萎缩)的对象中。在一些实施方案中，本文中提供的复合物特别可用于递送抑制ACVR1B的表达或活性的分子载荷，例如在患有或怀疑患有心脏纤维化或心脏肥大的对象中。
[0010]因此，在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含与肌细胞表面上的受体特异性结合以用于将分子载荷递送至肌细胞的肌肉靶向剂(例如，肌肉靶向抗体)。在一些实施方案中，复合物通过受体介导的内化被摄取到细胞中，然后分子载荷可被释放以在细胞内部执行功能。例如，经工程化以递送寡核苷酸的复合物可释放该寡核苷酸，使得该寡核苷酸可抑制肌细胞中的基因表达(例如，MSTN、INHBA和/或ACVR1B的表达)。在一些实施方案中，经工程化以递送寡核苷酸的复合物可递送能够抑制MSTN、INHBA和ACVR1B中的两种或更多种的基因表达的寡核苷酸。在一些实施方案中，通过对连接复合物的寡核苷酸和肌肉靶向剂的共价接头进行内体切割而释放该寡核苷酸。
[0011]本公开内容的一些方面提供了包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物，所述分子载荷调节肌生成抑制蛋白(MSTN)、抑制素βA(INHBA)和/或1B型激活素受体(ACVR1B)的表达或活性，其中肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。
[0012]在一些实施方案中，肌细胞是心肌细胞。
[0013]在一些实施方案中，肌肉靶向剂是抗转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)抗体，任选地其中所述抗TfR抗体包含表1、表3和表6中列出的任意抗TfR抗体的重链互补决定区1(CDR
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H1)、重链互补决定区2(CDR
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H2)、重链互补决定区3(CDR
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H3)、轻链互补决定区1(CDR
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L1)、轻链互补决定区2(CDR
‑
L2)和轻链互补决定区3(CDR
‑
L3)。
[0014]在一些实施方案中，所述抗体包含：含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链可变区(VH)的CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，以及含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链可变区(VL)的CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3。在一些实施方案中，所述抗体包含：含有SEQ ID NO：204的氨基酸序列的VH的CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，以及含有SEQ ID NO：205的氨基酸序列的VL的CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3。在一些实施方案中，所述抗体包含：含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH的CDR
‑
H1、CDR...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.复合物，其包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂，所述分子载荷调节肌生成抑制蛋白(MSTN)、抑制素βA(INHBA)和/或1B型激活素受体(ACVR1B)的表达或活性，其中所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。2.权利要求1所述的复合物，其中所述肌细胞是心肌细胞。3.权利要求1或权利要求2所述的复合物，其中所述肌肉靶向剂是抗转铁蛋白受体(TfR)抗体，任选地其中所述抗TfR抗体包含表1中列出的任意抗TfR抗体的重链互补决定区1(CDR
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H1)、重链互补决定区2(CDR
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H2)、重链互补决定区3(CDR
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H3)、轻链互补决定区1(CDR
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L1)、轻链互补决定区2(CDR
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L2)和轻链互补决定区3(CDR
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L3)。4.权利要求3所述的复合物，其中：(i)所述抗体包含含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的重链可变区(VH)的CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，以及含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的轻链可变区(VL)的CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3；(ii)所述抗体包含含有SEQ ID NO：204的氨基酸序列的VH的CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，以及含有SEQ ID NO：205的氨基酸序列的VL的CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3；(iii)所述抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH的CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，以及含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL的CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3；或者(iv)所述抗体包含含有SEQ ID NO：23的氨基酸序列的VH的CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，以及含有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3。5.权利要求3或权利要求4所述的复合物，其中所述抗体包含：(i)SEQ ID NO：155的CDR
‑
H1、SEQ ID NO：156的CDR
‑
H2、SEQ ID NO：157的CDR
‑
H3、SEQ ID NO：158的CDR
‑
L1、SEQ ID NO：159的CDR
‑
L2和SEQ ID NO：14的CDR
‑
L3；(ii)SEQ ID NO：194的CDR
‑
H1、SEQ ID NO：195的CDR
‑
H2、SEQ ID NO：196的CDR
‑
H3、SEQ ID NO：197的CDR
‑
L1、SEQ ID NO：198的CDR
‑
L2和SEQ ID NO：193的CDR
‑
L3；(iii)SEQ ID NO：145的CDR
‑
H1，SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：249或SEQ ID NO：252的CDR
‑
H2，SEQ ID NO：147的CDR
‑
H3，SEQ ID NO：148的CDR
‑
L1，SEQ ID NO：149的CDR
‑
L2，和SEQ ID NO：6的CDR
‑
L3；或者(iv)SEQ ID NO：165、SEQ ID NO：255或SEQ ID NO：257的CDR
‑
H1，SEQ ID NO：166的CDR
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H2，SEQ ID NO：167的CDR
‑
H3，SEQ ID NO：168的CDR
‑
L 1，SEQ ID NO：169的CDR
‑
L2，和SEQ ID NO：22的CDR
‑
L3。6.权利要求3至5中任一项所述的复合物，其中所述抗体包含具有以下的人框架区或人源化框架区：(i)SEQ ID NO：15中所示的VH的CDR
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H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3，以及SEQ ID NO：16中所示的VL的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
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L3；(ii)SEQ ID NO：204中所示的VH的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3，以及SEQ ID NO：205中所示的VL的CDR
‑
L1、CDR
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L2、CDR
‑
L3；(iii)SEQ ID NO：7中所示的VH的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2、CDR
‑
H3，以及SEQ ID NO：8中所示的VL的CDR
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L1、CDR
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L2、CDR
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L3；或者(iv)SEQ ID NO：23中所示的VH的CDR
‑
H1、CDR
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H2、CDR
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H3，以及SEQ ID NO：24中所示的VL的CDR
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L1、CDR
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L2、CDR
‑
L3。
7.权利要求3至6中任一项所述的复合物，其中所述抗体选自：(i)包含含有与SEQ ID NO：15具有至少80％同一性的氨基酸序列的VH和含有与SEQ ID NO：16具有至少80％同一性的氨基酸序列的VL的抗体；(ii)包含含有与SEQ ID NO：204具有至少80％同一性的氨基酸序列的VH和含有与SEQ ID ...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗梅什，
申请(专利权)人：达因疗法公司，
类型：发明
国别省市：