在过继细胞疗法中给药和治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的方法技术

本文提供了施用一定剂量的T细胞用于治疗患有惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的受试者的方法，以及相关方法、组合物、用途和制品。所述细胞表达用于靶向诸如CD19的淋巴瘤抗原的重组受体，如嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方案中，所述方法用于：包括在深度预治疗或预后不良的受试者如在用一种或多种先前疗法治疗后复发或对用所述一种或多种先前疗法治疗难治的受试者中，治疗1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在过继细胞疗法中给药和治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求对以下申请的优先权：2020年1月24日提交的标题为“在过继细胞疗法中给药和治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的方法(METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF FOLLICULAR LYMPHOMA AND MARGINAL ZONE LYMPHOMA IN ADOPTIVE CELL THERAPY)”的美国临时申请号62/965,774、2020年6月10日提交的标题为“在过继细胞疗法中给药和治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的方法(METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF FOLLICULAR LYMPHOMA AND MARGINAL ZONE LYMPHOMA IN ADOPTIVE CELL THERAPY)”的美国临时申请号63/037,542以及2020年8月21日提交的标题为“在过继细胞疗法中给药和治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的方法(METHODS FOR DOSING AND TREATMENT OF FOLLICULAR LYMPHOMA AND MARGINAL ZONE LYMPHOMA IN ADOPTIVE CELL THERAPY)”的美国临时申请号63/068,975，将所述申请的内容出于所有目的通过引用以其整体并入。通过引用并入序列表
[0002]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以2021年1月13日创建的名为735042023440SeqList.TXT的文件提供，其大小为35,356字节。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入。


[0003]本公开文本在一些方面涉及过继细胞疗法，所述过继细胞疗法涉及施用细胞的剂量以用于治疗患有惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的受试者(包括高风险受试者)，以及相关方法、组合物、用途和制品。所述细胞通常表达用于靶向淋巴瘤细胞上的抗原(如CD19)的重组受体，如嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方案中，所述惰性淋巴瘤是1
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3A级滤泡性淋巴瘤(FL 1
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3A)，如复发性或难治性FL。在一些实施方案中，所述疾病或病症是边缘区淋巴瘤(MZL)，如复发性或难治性MZL。在一些实施方案中，所述受试者是FL 1
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3A或MZL受试者的特定组或子集中的受试者，如深度预治疗或预后不良的受试者。

技术介绍

[0004]惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型是一种通常用化学免疫治疗剂(如抗CD20靶向疗法或烷基化剂)治疗的缓慢生长的淋巴瘤疾病。滤泡性淋巴瘤是最常见的亚型，占所有淋巴瘤病例的10％至20％。边缘区淋巴瘤占所有B细胞NHL病例的约8％至12％。许多患者最终会复发或变得对可用疗法难治，并且二线、三线以及特别是四线治疗受到限制。需要对于患有FL 1
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3A和MZL的已经对于一种或多种先前疗法经历失败的患者的有效疗法。提供了满足此类需求的方法和用途。

技术实现思路

[0005]本文提供了治疗患有或怀疑患有为1、2或3A级滤泡性淋巴瘤(FL)的疾病或病症的
方法，所述方法包括向所述受试者施用一定剂量的CD4
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和CD8
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T细胞，其中所述剂量的T细胞包含与CD19特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)，其中：所述受试者在用于治疗1、2或3A级FL的至少一种先前疗法线后已经复发或对治疗难治，其中所述至少一种先前疗法线中的至少一种包括用抗CD20抗体和烷基化剂的治疗；T细胞的所述剂量包含为或约5x107个CAR表达T细胞与为或约1.5x108个CAR表达T细胞之间，包含端值；T细胞的所述剂量包含大约1:1比率的表达所述CAR的CD4+T细胞与表达所述CAR的CD8+T细胞；并且所述施用包括施用多种单独组合物，其中所述多种单独组合物包含含有所述CD8+CAR表达T细胞的第一组合物和含有所述CD4+CAR表达T细胞的第二组合物。
[0006]本文还提供了一定剂量的CD4
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和CD8
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T细胞治疗患有或怀疑患有为1、2或3A级复发性/难治性(r/r)滤泡性淋巴瘤(FL)的疾病的受试者的用途，其中：所述剂量的T细胞包括与CD19特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)；所述受试者在用于治疗1、2或3A级FL的至少一种先前疗法线后已经复发或对治疗难治，其中所述至少一种先前疗法线中的至少一种包括用抗CD20抗体和烷基化剂的治疗；T细胞的所述剂量含有在为或约5x107个CAR表达T细胞与为或约1.5x108个CAR表达T细胞之间，包含端值；T细胞的所述剂量具有大约1:1比率的表达所述CAR的CD4+T细胞与表达所述CAR的CD8+T细胞；并且所述剂量被配制用于作为多种单独组合物施用，其中所述多种单独组合物包括含有所述CD8
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CAR表达T细胞的第一组合物和含有所述CD4
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CAR表达T细胞的第二组合物。
[0007]本文还提供了一定剂量的CD4
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和CD8
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T细胞在制造用于治疗患有或怀疑患有为1、2或3A级复发性/难治性(r/r)滤泡性淋巴瘤(FL)的疾病的受试者的药剂中的用途，其中所述剂量的T细胞包括与CD19特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)；所述受试者在用于治疗1、2或3A级FL的至少一种先前疗法线后已经复发或对治疗难治，其中所述至少一种先前疗法线中的至少一种包括用抗CD20抗体和烷基化剂的治疗；T细胞的所述剂量含有在为或约5x107个CAR表达T细胞与为或约1.5x108个CAR表达T细胞之间，包含端值；T细胞的所述剂量具有大约1:1比率的表达所述CAR的CD4
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T细胞与表达所述CAR的CD8
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T细胞；并且所述剂量被配制用于作为多种单独组合物施用，其中所述多种单独组合物包括含有所述CD8
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CAR表达T细胞的第一组合物和含有所述CD4
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CAR表达T细胞的第二组合物。
[0008]在一些实施方案中，所述至少一种先前疗法线是一种先前疗法线。
[0009]在一些任何所提供的实施方案中，所述受试者在完成所述一种先前疗法线后在诊断的24个月内具有疾病进展(POD24)。在一些任何所提供的实施方案中，所述受试者在完成所述一种先前疗法线后在开始所述一种先前疗法线的24个月内具有疾病进展(POD24)。在一些任何所提供的实施方案中，所述受试者在完成用于治疗所述疾病的化学免疫治疗性组合疗法后在诊断的24个月内具有疾病进展(POD24)。在一些任何所提供的实施方案中，所述受试者在完成用于治疗所述疾病的化学免疫治疗性组合疗法后在开始治疗的24个月内具有疾病进展(POD24)。在一些任何此类实施方案中，所述化学免疫治疗性组合疗法包括利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松龙(R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗1、2或3A级惰性滤泡性淋巴瘤(FL)的方法，所述方法包括向患有或怀疑患有为复发性/难治性(r/r)1、2或3A级滤泡性淋巴瘤(FL)的疾病的受试者施用一定剂量的CD4
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和CD8
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T细胞，其中所述剂量的T细胞包含与CD19特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)，其中：所述受试者在用于治疗1、2或3A级FL的至少一种先前疗法线后已经复发或对治疗难治，其中所述至少一种先前疗法线中的至少一种包括用抗CD20抗体和烷基化剂的治疗；T细胞的所述剂量包含为或约5x107个CAR表达T细胞与为或约1.5x108个CAR表达T细胞之间，包含端值；T细胞的所述剂量包含大约1:1比率的表达所述CAR的CD4
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T细胞与表达所述CAR的CD8
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T细胞；并且所述施用包括施用多种单独组合物，其中所述多种单独组合物包含含有所述CD8
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CAR表达T细胞的第一组合物和含有所述CD4
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CAR表达T细胞的第二组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种先前疗法线是包括抗CD20抗体和烷基化剂的一种先前疗法线。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述受试者在用于治疗1、2或3A级FL的一种先前疗法线后已经复发或对治疗难治，并且在开始所述包括抗CD20抗体和烷基化剂的一种先前疗法线24个月内具有疾病进展(POD24)。4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述受试者在用于治疗1、2或3A级FL的一种先前疗法线后已经复发或对治疗难治，并且在完成所述包括抗CD20抗体和烷基化剂的一种先前疗法线后在诊断的24个月内具有疾病进展(POD24)。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述包括抗CD20抗体和烷基化剂的至少一种先前疗法线是包括利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松龙(R
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CHOP)在内的化学免疫治疗性组合疗法。6.根据权利要求2
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5中的一项所述的方法，其中所述受试者在初始FL诊断的六个月内接受了所述一种先前疗法线。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述受试者在用于治疗1、2或3A级FL的一种先前疗法线后已经复发或对治疗难治，并且具有以下至少一项：归因于FL的症状；威胁性终末器官功能、继发于淋巴瘤的血细胞减少症、或巨块病；脾肿大；并且在之前的六个月或更长时间内疾病进展稳定。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述至少一种先前疗法线是两种先前疗法线。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述两种先前疗法线中的另一种选自用以下的治疗：利妥昔单抗；奥比妥珠单抗；苯达莫司汀加利妥昔单抗(BR)；苯达莫司汀加奥比妥珠单抗(BO)；R
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CHOP；利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(R
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CVP)；HSCT(任选地自体或同种异体HSCT)；来那度胺与利妥昔单抗组合；或PI3K抑制剂(PI3Ki)，任选地其中所述PI3Ki是艾拉利司、考泮利司或度维利司。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中所述受试者在完成先前疗法线的12个月内对治疗难治或已经复发，任选地其中先前疗法线是组合疗法或包含PI3Ki的单一疗法。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的方法，其中所述受试者在HSCT后已经复发。
12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中所述至少一种先前疗法线是三种先前疗法线。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述三种先前疗法线中的另两种各自独立地选自用以下的治疗：利妥昔单抗；奥比妥珠单抗；苯达莫司汀加利妥昔单抗(BR)；苯达莫司汀加奥比妥珠单抗(BO)；R
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CHOP；利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(R
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CVP)；HSCT(任选地自体或同种异体HSCT)；来那度胺与利妥昔单抗组合；或PI3K抑制剂(PI3Ki)，任选地其中所述PI3Ki是艾拉利司、考泮利司或度维利司。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的方法，其中所述受试者对用抗CD20抗体治疗难治。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述受试者对包括抗CD20抗体和烷基化剂的先前疗法线难治。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的方法，其中所述受试者在完成用抗CD20抗体治疗的六个月内复发。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中所述受试者在完成包括抗CD20抗体和烷基化剂的先前疗法线的六个月内复发。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述受试者在两种或更多种疗法线后的抗CD20抗体维持疗法期间或完成所述抗CD20抗体维持疗法后的六个月内已经复发。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，其中所述受试者具有至少一个PET阳性病灶和至少一个可测量的结节病灶或结节外病灶，任选地其中所述可测量的结节病灶在长轴线上大于1.5cm而不论短轴线如何，并且可测量的结节外病灶在长轴线和短轴线上大于1.0cm。20.一种治疗边缘区淋巴瘤(MZL)的方法，所述方法包括向患有或怀疑患有复发性/难治性(r/r)边缘区淋巴瘤(MZL)的受试者施用一定剂量的CD4
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和CD8
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T细胞，其中所述剂量的T细胞包含与CD19特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)，其中：所述受试者在用于治疗MZL的至少两种先前疗法线后已经复发或对治疗难治；T细胞的所述剂量包含为或约5x107个CAR表达T细胞与为或约1.5x108个CAR表达T细胞之间，包含端值；T细胞的所述剂量包含大约1:1比率的表达所述CAR的CD4
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T细胞与表达所述CAR的CD8
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T细胞；并且所述施用包括施用多种单独组合物，其中所述多种单独组合物包含含有所述CD8
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CAR表达T细胞的第一组合物和含有所述CD4
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CAR表达T细胞的第二组合物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述MZL是选自以下的亚型：结节外MZL(ENMZL，主要是胃)、脾MZL(SMZL)和结节MZL(NMZL)。22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述至少两种先前疗法线中的至少一种是用于治疗所述MZL的组合全身疗法或者是造血干细胞移植(HSCT)。23.根据权利要求20
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22中任一项所述的方法，其中所述至少两种先前疗法线中的至少一种是用于治疗所述MZL的组合全身疗法，并且所述组合全身疗法选自利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R
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CHOP)、或用抗CD20抗体和烷基化剂的疗法。24.根据权利要求20
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23中任一项所述的方法，其中所述至少两种先前疗法线中的至少
一种是组合全身疗法，所述组合全身疗法是抗CD20抗体和烷基化剂。25.根据权利要求20
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24中任一项所述的方法，其中所述受试者患有脾MZL(SMZL)并且所述至少两种先前疗法线中的至少一种是脾切除术。26.根据权利要求20
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24中任一项所述的方法，其中所述受试者患有结节外MZL(ENMZL)，并且抗生素不是所述至少两种先前疗法线中的一种。27.根据权利要求20
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26中任一项所述的方法，其中所述受试者患有非嗜PET疾病，所述疾病具有在长轴线上大于2.0cm的至少一个可测量的结节病灶或至少一个可测量的结节外病灶。28.根据权利要求1
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27中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有3B级FL(FL3B)。29.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法，其中所述受试者没有复合型DLBCL和FL的迹象，或转化的FL(tFL)的迹象。30.根据权利要求1
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29中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有十二指肠型FL的世界卫生组织(WHO)子分类。31.根据权利要求1
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30中任一项所述的方法，其中所述受试者对至少一种先前疗法线已经复发，并且复发是在对所述至少一种先前疗法线完全反应(CR)或部分反应(PR)的初始反应后。32.根据权利要求1
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31中任一项所述的方法，其中所述受试者对至少一种先前疗法线难治，并且难治性治疗是对所述至少一种先前疗法线的疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)的最佳反应。33.根据权利要求1
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32中任一项所述的方法，其中所述受试者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为0或1。34.根据权利要求1
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33中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体是单克隆抗CD20抗体。35.根据权利要求1
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34中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗或奥比妥珠单抗。36.根据权利要求1
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35中任一项所述的方法，其中所述抗CD20抗体是利妥昔单抗。37.根据权利要求1
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36中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂是苯达莫司汀或苯丁酸氮芥。38.根据权利要求1
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37中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在施用CD4+和CD8+T细胞的所述剂量之前，向所述受试者施用淋巴细胞清除疗法。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述淋巴细胞清除疗法是在开始施用CD4+和CD8+T细胞的所述剂量之前约7天内完成的。40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其中所述淋巴细胞清除疗法的施用是在开始施用CD4+和CD8+T细胞的所述剂量之前约2至7天内完成的。41.根据权利要求38
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40中任一项所述的方法，其中所述淋巴细胞清除疗法包括施用氟达拉滨和/或环磷酰胺。42.根据权利要求38
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41中任一项所述的方法，其中所述淋巴细胞清除疗法包括每天以为或约200
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400mg/m2，任选地为或约300mg/m2并包含端值施用环磷酰胺，和/或以为或约20
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40mg/m2，任选地30mg/m2施用氟达拉滨，持续2
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4天，任选地持续3天。
43.根据权利要求38
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42中任一项所述的方法，其中所述淋巴细胞清除疗法包括每天并行施用为或约300mg/m2的环磷酰胺和为或约30mg/m2的氟达拉滨，持续3天。44.根据权利要求1
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43中任一项所述的方法，其中CD19是人CD19。45.根据权利要求1
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44中任一项所述的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)包含：含有抗体FMC63的可变重链区和可变轻链区的scFv、15个或更少的氨基酸的间隔子，并且含有免疫球蛋白铰链区或其修饰形式、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，所述细胞内信号传导结构域包含CD3
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ζ(CD3ζ)链的信号传导结构域和为4
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1BB的信号传导结构域的共刺激信号传导区。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述免疫球蛋白铰链区或其修饰形式包含式X1PPX2P，其中X1是甘氨酸、半胱氨酸或精氨酸并且X2是半胱氨酸或苏氨酸(SEQ ID NO:58)。47.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述免疫球蛋白铰链区或其修饰形式是IgG1铰链或其修饰形式。48.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述免疫球蛋白铰链区或其修饰形式是IgG4铰链或其修饰形式。49.根据权利要求45
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48中任一项所述的方法，其中所述间隔子包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:30、SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：