BRD9在慢性淋巴细胞白血病诊治中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及BRD9在慢性淋巴细胞白血病诊治中的应用。本发明专利技术通过研究发现，BRD9在慢性淋巴细胞白血病患者中异常高表达，进一步分析发现BRD9表达水平是影响慢性淋巴细胞白血病患者预后的独立因素，同时通过抑制BRD9表达，可以显著抑制CLL细胞增殖，促进CLL细胞凋亡，同时研究了CLL中BRD9对维奈托克药物敏感性的作用，以及BRD9靶向抑制剂I

【技术实现步骤摘要】
BRD9在慢性淋巴细胞白血病诊治中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药和分子生物学
，具体涉及BRD9在慢性淋巴细胞白血病诊治中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)，是西方国家成人最常见的白血病类型(每10万人中有4.7例新发病例)，是一种以外周血、次级淋巴组织和骨髓中成熟的CD5
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CD23
+
B细胞增殖为特征的慢性淋巴增生性疾病。CLL的发病机制目前尚不完全清楚。多项研究表明，CLL有高度的异质性，其发生发展与多因素有关，如多个因子异常表达、多个信号通路异常激活等。特定的遗传改变为临床过程的预后以及预测对化学疗法和靶向疗法的反应提供了生物标记；而反复发生的遗传改变可确定具有潜在治疗靶点的细胞途径。因此，为提高患者治疗疗效，降低耐药性，延长患者生存期，改善患者生存质量，深入探明CLL的发生发展的机制，具有重要的研究和临床意义。
[0004]溴域结构蛋白9(Bromodomain proteins 9,BRD9)属于含溴结构域蛋白家族IV，属于高度保守的蛋白结构域。所有BRDs(大约含110个氨基酸残基)共有一个保守的折叠，由α
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螺旋束(αZ、αA、αB、αC)组成，通过ZA loop和BC loop连接在一起，形成了乙酰化赖氨酸残基结合位点的深层疏水口袋。目前已知的人类溴结构域大约有60个，根据结构相似性分为8个亚科。含溴结构域的蛋白家族IV除BRD9外还包括6个成员：BRPF1、BRPF2、BRPF3、BRD7、ATAD2和ATAD2b。
[0005]尽管含溴结构域蛋白家族IV具有很重要的生理作用，但新近发现的新成员BRD9的相关研究数量有限。BRD9基因定位于人类染色体5p15.33，是SWI/SNF染色质重塑复合物的调节亚基之一。BRD9在多种肿瘤中高表达，包括AML、肺癌、乳腺癌、滑膜肉瘤等。综合对诸多溴域蛋白家族成员的研究结果都提示我们BRD9可能在调控肿瘤的生成和发展中发挥重要作用。但到目前为止，专利技术人发现，BRD9在CLL中的作用机制尚无文献报道。

技术实现思路

[0006]针对上述现有技术的不足，专利技术人经长期的技术与实践探索，提供BRD9在慢性淋巴细胞白血病诊治中的应用。本专利技术应用大样本量，应用多种实验方法、从不同水平检测BRD9表达情况，并对患者进行随访，完善临床资料，研究两者的异常表达与CLL患者的临床特征及预后等的相关性；同时开展细胞株体外试验，探讨BRD9表达下调对CLL细胞增殖、凋亡的影响，并深入研究BRD9与潜在下游分子的调控关系，以期为CLL的发病机制研究提供新的思路，并探讨BRD9作为CLL的新的分子标志物、预后因素和治疗靶点的可行性。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0007]为实现上述技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供检测BRD9编码基因及其表达产物水平的物质在制备用于诊断、检测、监测或预测慢性淋巴细胞白血病的进展的产品中的应用。
[0009]本专利技术通过研究发现，CLL患者的BRD9转录及翻译水平均明显高于正常供者，同时，利用BRD9表达水平的中位值将患者分为低表达和高表达组，对现有临床数据进行Kaplan
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Meier生存曲线分析显示BRD9高表达的患者OS降低；采用Fisher确切概率法对CLL患者临床样本进行统计学分析，可看出BRD9高表达与CLL患者IGHV未突变、血清乳酸脱氢酶及β2微球蛋白具有统计学相关性；随后进行进一步COX分析发现BRD9表达水平是影响CLL患者预后的独立因素。因此，所述BRD9可作为诊断、检测、监测或预测慢性淋巴细胞白血病的进展的生物标志物。
[0010]本专利技术的第二个方面，提供一种用于诊断、检测、监测或预测慢性淋巴细胞白血病的进展的产品，其包含基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测样品中BRD9的转录；或基于免疫检测方法检测样品中BRD9表达情况的物质。
[0011]本专利技术的第三个方面，提供一种用于诊断、检测、监测或预测慢性淋巴细胞白血病的进展的系统，所述系统包括：
[0012]i)分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的待测样品中选自上述BRD9编码基因及其表达产物表达水平的检测物质，以及；
[0013]ii)评估单元，所述评估单元包含：根据i)中确定的所述BRD9编码基因及其表达产物的表达水平判断所述受试者患病情况；
[0014]本专利技术的第四个方面，提供抑制BRD9编码基因及其表达产物和/或活性降低的物质在如下a1)
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a4)至少一种中的应用：
[0015]a1)抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖或制备抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖的产品；
[0016]a2)促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡或制备促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡的产品；
[0017]a3)提高BCL
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2抑制剂药物敏感性或制备提高BCL
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2抑制剂药物敏感性的产品；
[0018]a4)治疗慢性淋巴细胞白血病或制备治疗慢性淋巴细胞白血病的产品。
[0019]本专利技术的第五个方面，提供一种组合物，所述组合物其活性成分至少包括抑制BRD9编码基因及其表达产物和/或活性降低的物质和其他化疗药物。
[0020]优选的，所述组合物由I
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BRD9和维奈托克(venetoclax)组成。本专利技术通过探究药物联合对CLL原代细胞增殖及凋亡功能的影响，药物联用组细胞生存率降低，凋亡比例明显增加，证明二者联用具有较强协同效应。
[0021]上述组合物至少具有如下任意一种或多种应用：
[0022]a1)抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖或制备抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖的产品；
[0023]a2)促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡或制备促进慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡的产品；
[0024]a3)提高BCL
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2抑制剂药物敏感性或制备提高BCL
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2抑制剂药物敏感性的产品；
[0025]a4)治疗慢性淋巴细胞白血病或制备治疗慢性淋巴细胞白血病的产品。
[0026]本专利技术的第六个方面，提供一种治疗慢性淋巴细胞白血病的方法，所述方法包括向患者施用上述抑制BRD9编码基因及其表达产物和/或活性降低的物质或上述组合物。
[0027]与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：
[0028]上述技术方案首次公开报道了BRD9在慢性淋巴细胞白血病诊治中的应用，具体的，上述技术方案通过研究发现，BRD9在慢性淋巴细胞白血病患者中异常本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.提供检测BRD9编码基因及其表达产物水平的物质在制备用于诊断、检测、监测或预测慢性淋巴细胞白血病的进展的产品中的应用。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述BRD9编码基因及其表达产物为人源，所述BRD9编码基因的表达产物包括其转录产物和翻译产物。3.一种用于诊断、检测、监测或预测慢性淋巴细胞白血病的进展的产品，其特征在于，其包含基于高通量测序方法和/或基于定量PCR方法和/或基于探针杂交方法检测样品中BRD9的转录；或基于免疫检测方法检测样品中BRD9表达情况的物质；优选的，采用包括液相杂交、Northern杂交方法、miRNA表达谱芯片、核酶保护分析技术、RAKE法、原位杂交检测样品中BRD9的转录；采用包括ELISA、胶体金试纸条、蛋白芯片检测样品中BRD9表达情况；优选的，所述样品可以为受试者血液相关样品；优选的，所述产品为试剂盒。4.一种用于诊断、检测、监测或预测慢性淋巴细胞白血病的进展的系统，其特征在于，所述系统包括：i)分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的待测样品中选自上述BRD9编码基因及其表达产物表达水平的检测物质，以及；ii)评估单元，所述评估单元包含：根据i)中确定的所述BRD9编码基因及其表达产物的表达水平判断所述受试者患病情况。5.如权利要求4所述系统，其特征在于，所述BRD9编码基因及其表达产物为人源，所述BRD9编码基因的表达产物包括其转录产物和翻译产物。6.如权利要求4所述系统，其特征在于，所述受试者患病情况包括对受试者是否患有CLL进行诊断以及对患有CLL的预后情况进行评估；优选的，所述预后情况包括CLL患者的生存期。7.抑制BRD9编码基因及其表达产物和/或活性降低的物质在如下a1)
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a4)至少一种中的应用：a1)抑制慢性淋巴细胞白血病细胞增殖或制备抑制慢性淋巴细胞白血...

【专利技术属性】
技术研发人员：王欣，张娅，胡欣婷，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属省立医院山东省立医院，
类型：发明
国别省市：