GLP-1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新颖化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法，该化合物通过优异的GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP
‑
1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及具有GLP
‑
1受体激动剂活性的新颖化合物、其异构体、其药学上可接受的盐，包括该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法。

技术介绍

[0002]胰高血糖素样肽1(GLP
‑
1)是饭后从肠道L细胞分泌的多肽激素，它可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而稳定餐后血糖水平。GLP
‑
1与GLP
‑
1受体(GLP
‑
1R)结合。GLP
‑
1受体是G蛋白偶联受体(GPCR)的B类受体亚类中的一种蛋白，可调节重要的生理和病理生理过程。其三级结构尚未确定，并且由于GLP
‑
1受体具有通过将其N末端与配体结合来确定亲和力的独特结合方式，因此被认为是非常难于开发出的低分子配体的药物靶标。
[0003]GLP
‑
1的外源给药可使第2型糖尿病患者的血糖水平正常化。由于GLP
‑
1对降低血糖水平的作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：[式1]其中，A为
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
O
‑
或
‑
N(R
a
)
‑
，其中m为1至3的整数，且R
a
为氢或烷基；R1为(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基或(杂芳基)烷基；R2、R3或R4各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烷基胺或腈基；n为1至4的整数，其中当n为2以上的整数时，各R2、R3和R4可以相同或彼此不同；并且Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7各自独立地表示CH、CF、CCl、CBr、CI或N；其中所述烷基、烷氧基、烷基胺、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基是未经取代的或经取代的。2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中A为
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
或
‑
N(R
a
)
‑
，其中R
a
为氢或C1‑3烷基。3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1可为(C3‑8环烷基)C1‑3烷基、(4至10元杂环烷基)C1‑3烷基、(C6‑
10
芳基)烷基或(4至10元杂芳基)C1‑3烷基，其中所述杂环烷基或杂芳基为含有1至3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基或杂芳基；并且R2、R3或R4各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷基胺或腈基，n为1至3的整数，其中当n为2以上的整数时，各R2、R3和R4可以相同或彼此不同。4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6或Z7各自独立地为CH、CF或CCl。5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、氧杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、唑基甲基、芐基、未经取代或经丙基取代的三唑基甲基、或未经取代或经乙基取代的咪唑基甲基。6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中式1表示的所述化合物选自以下化合物：1]2
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
((四氢呋喃
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；2](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；3](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；4]2
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
((1
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)
甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；5]2
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)苯氧基)
‑1‑
((1
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；6](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)苯氧基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；7](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)苯氧基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；8]2
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
(唑
‑5‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；9]2
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)苯氧基)
‑1‑
(唑
‑5‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；10](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氟芐基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；11]2
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氟芐基)
‑1‑
(唑
‑5‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；12](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
((四氢呋喃
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；13](R)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
((四氢呋喃
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；14]2
‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；15](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑3‑
氟芐基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；16](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)芐基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；17](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氟苯氧基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；18](S)
‑2‑
(2
‑
氯
‑4‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)苯氧基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；19](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟芐基)氧基)吡啶
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
二氟苯氧基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑2‑
基甲基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
甲酸；20](S)
‑2‑
(4
‑
(6
‑
((4
‑
氯

【专利技术属性】
技术研发人员：金永宽，赵玟美，朴遵，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：