【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫辛酸胆碱酯盐的药物组合物及使用其的治疗方法
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求2020年3月13日提交的国际专利申请号PCT/CN 2020/079271和2020年4月22日提交的美国申请序列号63/013836的优先权，它们每一者通过援引以其全文并入本文。
[0003]本披露涉及硫辛酸胆碱酯(LACE)的盐形式、其结晶形式，以及其制造工艺和方法。本专利技术还涉及LACE的药物组合物以及用于使用其治疗眼部障碍的方法。
技术介绍
[0004]硫辛酸(Lipoic acid)，也称为硫辛酸(thioctic acid)，是具有二硫键的八碳脂肪酸，所述二硫键连接碳6和8以形成1，2
‑
二硫戊环的环。所述酸形成光学异构体，其中异构体R
‑
α
‑
硫辛酸是天然存在的异构体。
[0005]LACE是硫辛酸的胆碱酯。据信胆碱基团用于帮助硫辛酸渗透到眼睛中。在施用滴眼剂之后，硫辛酸与胆碱之间的键被泪膜和角膜中的酯酶水解。
[0006]老花眼是...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种硫辛酸胆碱酯甲苯磺酸盐，其具有以下结构：2.一种(R)硫辛酸胆碱酯甲苯磺酸盐，其具有以下结构：具有至少90％对映体过量的R异构体。3.一种硫辛酸胆碱酯苯磺酸盐，其具有以下结构：4.一种(R)硫辛酸胆碱酯苯磺酸盐，其具有以下结构：具有至少90％对映体过量的R异构体。5.一种硫辛酸胆碱酯3,4
‑
二羟基苯甲酸盐，其具有以下结构：6.一种(R)硫辛酸胆碱酯3,4
‑
二羟基苯甲酸盐，其具有以下结构：具有至少90％对映体过量的R异构体。7.一种硫辛酸胆碱酯(LACE)甲苯磺酸盐的晶体形式A，其特征在于，X射线衍射图在选自21.9、24.9、25.9、26.7、27.1、30.4、和32.1
±
0.2
°
2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。8.根据权利要求7所述的LACE甲苯磺酸盐的晶体形式A，其特征在于，X射线衍射图在选
自11.4、15.2、18.4、19.0、19.4、19.8、21.9、22.9、24.9、25.9、26.7、27.1、29.6、30.4、32.1
±
0.2
°
2θ的2θ值处具有四个、五个、六个、或七个峰。9.一种LACE甲苯磺酸盐的晶体形式A，其具有与图4中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线衍射图。10.一种硫辛酸胆碱酯(LACE)甲苯磺酸盐的晶体形式B，其特征在于，X射线衍射图在选自7.7、20.7、21.4、24.3、和25.37
±
0.2
°
2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。11.根据权利要求10所述的LACE甲苯磺酸盐的晶体形式B，其特征在于，X射线衍射图在选自7.7、20.7、21.4、24.3、和25.37
±
0.2
°
2θ的2θ值处具有四个或五个峰。12.一种LACE甲苯磺酸盐的晶体形式B，其具有与图8中所示的X射线粉末衍射图基本上相同的X射线衍射图。13.一种硫辛酸胆碱甲苯磺酸盐组合物，其包含基于所述组合物的重量至少90重量％的根据权利要求10
‑
12中任一项所述的结晶形式B。14.一种制备根据权利要求7
‑
9所述的LACE甲苯磺酸盐的晶体形式A的方法，所述方法包括将抗溶剂添加到LACE甲苯磺酸盐的溶液中，以使LACE甲苯磺酸盐结晶为晶体形式A。15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述LACE甲苯磺酸盐的溶液处于约25℃。16.一种LACE甲苯磺酸盐的晶体形式A，其通过将抗溶剂添加到LACE甲苯磺酸盐的溶液中，以使LACE甲苯磺酸盐结晶为晶体形式A而制得，任选地，其中所述LACE甲苯磺酸盐的溶液处于约25℃。17.一种制备根据权利要求10
‑
12所述的LACE甲苯磺酸盐的晶体形式B的方法，所述方法包括将LACE甲苯磺酸盐的溶液或悬浮液冷却至低于10℃，以使LACE甲苯磺酸盐结晶为晶体形式B。18.根据权利要求17所述的方法，所述方法包括将LACE甲苯磺酸盐的溶液或悬浮液冷却至低于4℃，以使LACE甲苯磺酸盐结晶为晶体形式B。19.一种LACE甲苯磺酸盐的晶体形式B，其通过将LACE甲苯磺酸盐的溶液或悬浮液冷却至低于4℃而制得。20.一种硫辛酸胆碱酯苯磺酸盐的晶体形式，其特征在于，X射线衍射图在选自4.3、12.7、18.4、19.0、19.9、20.6、20.8、21.3、23.3、24.2、25.5、27.6、31.4、33.2、35.0、35.4
±
0.2
°
2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。21.一种硫辛酸胆碱酯3,4
‑
二羟基苯甲酸盐的晶体形式，其特征在于，X射线衍射图在选自6.2、10.8、12.5、14.5、15.5、16.7、17.4、18.0、18.6、19.6、19.9、21.9、24.2、25.1、25.8、26.8、27.4、31.7
±
0.2
°
2θ的2θ值处具有三个或更多个峰。22.一种制备硫辛酸胆碱酯(LACE)盐的方法，所述方法包括使LACE氯化物与酸的碱金属盐反应。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述碱金属盐是钠盐或钾盐。24.根据权利要求22所述的方法，其中，所述酸是选自由以下组成的组的有机酸：苯磺酸、甲苯磺酸、和3,4
‑
二羟基苯甲酸。25.根据权利要求22
‑
24中任一项所述的方法，其中，所述反应在合适的溶剂中进行。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述溶剂选自由以下组成的组：丙酮、乙腈、乙醇、和甲醇。
27.根据权利要求22
‑
26中任一项所述的方法，其中，所述反应在约0℃至约30℃、或约室温、或约23℃至约25℃的温度下进行。28.一种制备硫辛酸胆碱酯(LACE)甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括使LACE氯化物与甲苯磺酸钠在无水溶剂中反应，所述无水溶剂选自由以下组成的组：无水丙酮、无水甲醇、和无水乙腈。29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述无水溶剂是无水丙酮，并且所述反应在25℃下维持至少24小时，或至少2、3、4、或5天。30.一种制备硫辛酸胆碱酯(LACE)甲苯磺酸盐的方法，所述方法包括：使硫辛酸与活化剂任选地在溶剂中并且任选地在碱的存在下反应，以产生活化的硫辛酸中间体，以及使所述活化的硫辛酸中间体与胆碱甲苯磺酸盐任选地在溶剂中并且任选地在碱的存在下反应，以产生LACE甲苯磺酸盐。31.根据权利要求30所述的方法，其具有以下中的一项或多项：所述活化剂是羰基二咪唑；所述硫辛酸与所述活化剂的反应在溶剂中并且在碱的存在下进行；所述硫辛酸与活化剂的反应在低于25℃的温度下进行；所述活化的硫辛酸中间体与所述胆碱甲苯磺酸盐的反应在溶剂中并且在碱的存在下进行；以及所述活化的硫辛酸中间体与胆碱甲苯磺酸盐的反应在低于25℃、或低于30℃的温度下进行。32.根据权利要求30
‑
31中任一项所述的方法，其中，通过添加抗溶剂从所述反应中沉淀出硫辛酸咪唑中间体，并且将其在与所述胆碱甲苯磺酸盐反应之前进一步分离。33.根据权利要求30
‑
32中任一项所述的方法，其具有以下中的一项或多项：所述硫辛酸与所述活化剂的反应在2
‑
甲基四氢呋喃中并且在N,N
‑
二异丙基乙胺的存在下进行；以及所述活化的硫辛酸中间体与所述胆碱甲苯磺酸盐的反应在选自由丙酮、乙腈、或其混合物组成的组的溶剂中并且在N,N
‑
二异丙基乙胺的存在下进行。34.根据权利要求30
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33中任一项所述的方法，所述方法进一步包括用活性炭处理所述LACE甲苯磺酸盐，任选地其中将所述LACE甲苯磺酸盐溶解在所述溶剂中。35.一种制备LACE甲苯磺酸盐的结晶形式B的方法，所述方法包括将LACE甲苯磺酸盐溶解在第一溶剂中，将第二溶剂添加到LACE甲苯磺酸盐在所述第一溶剂中的溶液中，将LACE甲苯磺酸盐、第一溶剂和第二溶剂的混合物冷却至低于10℃的温度，以使LACE甲苯磺酸盐的结晶形式B结晶。36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述第一溶剂是乙腈、乙醇、水、或其混合物，并且所述第二溶剂是丙酮、2
‑
丁酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、或其混合物。37.一种LACE盐，其通过根据权利要求22
‑
27中任一项所述的方法制备。38.一种LACE甲苯磺酸盐，其通过根据权利要求22
‑
36中任一项所述的方法制备。39.一种制备LACE苯磺酸盐的方法，所述方法包括使LACE氯化物与苯磺酸钠在选自由
以下组成的组的溶剂中反应：无水丙酮、无水甲醇、和无水乙腈。40.一种制备LACE 3,4
‑
二羟基苯甲酸盐的方法，所述方法包括使LACE氯化物与3,4
‑
二羟基苯甲酸钠在选自由以下组成的组的溶剂中反应：无水丙酮、无水甲醇、或无水乙腈。41.根据权利要求39或40所述的方法，其中，所述反应在25℃下进行至少24小时，或至少2、3、4、或5天。42.一种药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1
‑
4中任一项所述的硫辛酸胆碱酯甲苯磺酸盐或硫辛酸胆碱酯苯磺酸盐，以及药学上可接受的赋形剂。43.根据权利要求42所述的药物组合物，其包含呈基本上纯的形式的所述硫辛酸胆碱酯甲苯磺酸盐。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中，所述硫辛酸胆碱酯甲苯磺酸盐以总LACE盐的至少90％、至少92％、或至少95％的量存在于所述组合物中。45.根据权利要求42所述的药物组合物，其包含呈基本上纯的形式的所述硫辛酸胆碱酯苯磺酸盐。46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中，所述硫辛酸胆碱酯苯磺酸盐以总LACE盐的至少90％、至少92％、或至少95％的量存在于所述组合物中。47.根据权利要求42
‑
45中任一项所述的药物组合物，其被配制成用于眼部用途。48.根据权利要求42
‑
47中任一项所述的药物组合物，其中，所述硫辛酸胆碱酯是呈溶液。49.根据权利要求42
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48中任一项所述的药物组合物，其用于治疗老花眼。50.一种药物组合物，其包含：硫辛酸胆碱酯盐，羟丙基
‑
β
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环糊精，任选地张度剂，任选地粘度调节剂，任选地缓冲剂，以及任选地防腐剂。51.根据权利要求50所述的药物组合物，其包含约0.5％w/v至约5％w/v(基于硫辛酸胆碱酯)的所述硫辛酸胆碱酯盐，约1.5％w/v至约25％w/v的羟丙基
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β
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环糊精，最高达300mM的张度剂，0％w/v至约20％w/v的粘度调节剂，0％w/v至约1％w/v的缓冲剂，以及0％w/v至约0.5％w/v的防腐剂。52.根据权利要求50或51所述的药物组合物，其中，所述硫辛酸胆碱酯盐是硫辛...
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