一种小粒径琼脂糖凝胶、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开一种小粒径琼脂糖凝胶、其制备方法及应用，属于医学美容和生物医疗技术领域。本发明专利技术的琼脂糖凝胶由如下方法制备而成：将非交联琼脂糖微球、交联剂和分散剂混合，加入碱性溶液，在55～65℃下进行非静态交联，交联时间为7～15h，待交联完成后，清洗，获得琼脂糖凝胶。本发明专利技术制备的琼脂糖凝胶，其粒径小、低残留，质地柔软，粘弹性好，具有较好的生物相容性，因此可将其制备成美容注射剂，用于面部填充塑性，以增加美容效果，应用前景广阔。应用前景广阔。应用前景广阔。

【技术实现步骤摘要】
一种小粒径琼脂糖凝胶、其制备方法及应用


[0001]本专利技术属于医学美容和生物医疗
，具体涉及一种小粒径琼脂糖凝胶、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]面部填充剂近年来广泛应用于颌面部美容，用于除皱、修饰面部轮廓等方面。微整形提供的美容效果大多是非永久性的，治疗方案一般是持续的而非一次性的。一支常规规格的透明质酸的价格在800
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10000元不等，而透明质酸和肉毒素等物质由于会被人体代谢，需要持续注射来维持填充效果，一般每6至12个月需要重新注射，所需花费较高。因常用透明质酸钠凝胶降解过快，并且患者对美容产品的功效也提出了更多的需求，大多研究者已经在尝试用其它可填充物质来达到更长久的填充效果。
[0003]高分子面部填充剂分为可吸收和不可吸收两类。可吸收填充剂包括胶原蛋白、透明质酸和左旋聚乳酸等；不可吸收填充剂包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶和琼脂糖等。不可吸收填充剂的最大优势体现在可以永久塑性，一劳永逸，无需再次补针。
[0004]琼脂糖是一种从红藻等藻类中提取的纯天然的多糖材料，具有良好的生物相溶性以及可生物降解性，从原料来源方面考虑，与其它不可吸收的填充物质相比，琼脂糖的生物安全性更高。这种天然碳水化合物聚合物与细胞外基质的相似性使得人们对其在真皮填料领域的用途产生了浓厚的兴趣。琼脂糖是一种生物相容性多糖，可立即产生持久的临床效果。琼脂糖与透明质酸钠的不同之处在于，它在体内是稳定的，并且在组织植入后，可维持更为持久的效果。
[0005]专利CN109897202A公开了一种琼脂糖微球的制备方法，但该方法制备的琼脂糖微球，其粒径较大(400～1000μm)且粒径分部范围较广，有机试剂与交联剂用量都较大，增加去除难度且可能导致交联度较大，如用该方法制备的琼脂糖微球或凝胶进行填充，患者可能会出现红肿等炎症，增加感染风险。
[0006]专利CN105713212A提供了一种边成球边交联制备琼脂糖凝胶微球的方法。但在该方法中，交联剂环氧氯丙烷的加入量是琼脂糖固体质量的3倍，而大量的交联剂会使琼脂糖凝胶微球有较大的交联度，且交联剂难以去除干净。如用该法制备注射用的琼脂糖凝胶，会增加患者炎症发生的概率。
[0007]专利CN104774337A提供了一种注射用含琼脂糖微球交联透明质酸钠凝胶的制备方法，在该方法中，交联剂用量也较大，导致凝胶交联度较高，且可能会有较多交联剂残留，从而会增加炎症反应发生的概率。而且，根据该专利所述，该凝胶用于整形美容手术中对于浅层皮肤的填充。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种琼脂糖凝胶的制备方法，该方法采用非交联琼脂糖微球与交联剂进行交联，所制备的琼脂糖凝胶粒径较小，且交联剂用量小、残留低。具体地，本专利技术的技
术方案如下所示：
[0009]一种琼脂糖凝胶的制备方法，步骤如下：
[0010]将非交联琼脂糖微球、交联剂和分散剂混合，加入碱性溶液，在55～65℃下进行非静态交联，交联时间为7～15h，待交联完成后，清洗，获得琼脂糖凝胶。
[0011]上述技术方案中，交联剂选自环氧氯丙烷或BDDE，或两者的混合物。
[0012]上述技术方案中，分散剂选自DMSO或无水乙醇，或两者的混合物。
[0013]上述技术方案中，碱性溶液选自氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，或两者的混合溶液；碱性溶液浓度选自0.5～2.0M，优选为0.8～1.5M。
[0014]上述技术方案中，非静态交联选自在回旋震荡或往复震荡条件下进行交联。
[0015]上述技术方案中，采用盐溶液对交联物进行清洗；盐溶液选自磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钠溶液或氯化钠溶液，或任意两者或三者的混合溶液；盐溶液的pH选自6.8～7.6，渗透压选自280～350mOsmol/L。
[0016]上述技术方案中，清洗还可包括离心或抽滤的步骤。
[0017]上述技术方案中，所制备的琼脂糖凝胶，其质量浓度选自2～6％。
[0018]上述技术方案中，非交联琼脂糖微球、交联剂和分散剂的质量比选自100:0.6～1.2:10～20。
[0019]上述技术方案中，非交联琼脂糖微球与碱性溶液的质量体积比选自1:0.5～1:1.5，g/mL；优选为1:1。
[0020]上述技术方案中，非交联琼脂糖微球由如下方法制备而成：
[0021]将琼脂糖置于水中，95～130℃加热溶解，形成琼脂糖水溶液，作为水相；将乳化剂置于液体石蜡中，65～75℃加热，搅拌均匀，作为油相；将油相和水相混合，65～75℃均质30s～20min，将均质物降温至10℃以下，置于0～4℃低温环境中固化1～2h，经过清洗后，获得非交联琼脂糖微球。
[0022]上述技术方案中，琼脂糖水溶液的质量分数为2～8％。
[0023]上述技术方案中，乳化剂选自司盘80、司盘85或吐温80，或任意两者的混合物。
[0024]上述技术方案中，乳化剂和液体石蜡的体积比为1:20～1:25。
[0025]上述技术方案中，油相和水相的体积比为1:1～2:1。
[0026]上述技术方案中，均质温度选自65～75℃；均质时间选自7～15min。
[0027]上述技术方案中，降温手段可选用水浴降温或冰水浴降温。
[0028]上述技术方案中，清洗选自用乙醇、二甲亚砜水溶液、乙酸乙酯水溶液或盐溶液对固化物进行清洗。其中，盐溶液选自氯化钠溶液、磷酸二氢钠溶液或磷酸氢二钠溶液，或者任意两者或三者的混合溶液；所述盐溶液的渗透压选自280～350mOsmol/L。
[0029]为方便对固化物进行清洗，在清洗前，可对固化物进行一次离心，即不加入任何物质，直接进行离心，并倾倒出大部分油相和乳化剂，保留滤饼。之后，再采用离心或抽滤的方法对滤饼进行清洗，直到洗净油相、乳化剂和乙醇等物质，并且确保琼脂糖微球的质量分数保持在合理范围内。
[0030]上述方法制备的琼脂糖凝胶，其粒径小、低残留，质地柔软，粘弹性好，具有较好的生物相容性，因此可将其制备成美容注射剂，用于面部填充塑性，以增加美容效果。
[0031]本专利技术的有益效果为：
[0032]未经改性的琼脂糖溶液在室温状态下会保持半固体的凝胶状，硬度较大，粘性较差，医用或美容注射时操控难度较大，且注射部位凹凸感较强。
[0033]本专利技术通过均质以及调节油水比等方式，使制备的琼脂糖微球粒径较小，粒径范围在0～200μm，其中，D
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≤55μm；且在制备过程中不含有交联步骤；同时，在制备琼脂糖凝胶过程中，琼脂糖微球的粒径并未发生变化，依旧维持较小的优良状态，且在制备过程中，交联剂使用较少，不易残留，这充分提高了琼脂糖凝胶的生物相容性和有效性，使琼脂糖凝胶质地柔软，具有较好的粘弹性，推挤时可连续挤出，便于操作，从而使其在填充后的效果显得更加自然，塑性效果长久有效。
[0034]同时，本专利技术制备的琼脂糖凝胶，与同类产品相比不仅适合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种琼脂糖凝胶的制备方法，其特征在于，步骤如下：将非交联琼脂糖微球、交联剂和分散剂混合，加入碱性溶液，在55～65℃下进行非静态交联，交联时间为7～15h，待交联完成后，清洗，获得琼脂糖凝胶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，非交联琼脂糖微球、交联剂和分散剂的质量比选自100:0.6～1.2:10～20。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，非交联琼脂糖微球与碱性溶液的质量体积比选自1:0.5～1:1.5。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，交联剂选自环氧氯丙烷、BDDE中的一种或两种；分散剂选自是DMSO、无水乙醇中的一种或两种；碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种或两种。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，非交联琼脂糖微球...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹圣灿，李亚利，林莎莎，陈醒，王宝群，
申请(专利权)人：青岛琛蓝海洋生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：