本发明专利技术提供一种基于脂质的蛋白降解工具、应用及其制备方法。其中，所述基于脂质的蛋白降解工具包括：POI识别基团，以及与所述POI识别基团连接的脂质杂化物质。通过POI识别基团修饰于脂质杂化物质的表面，并且，POI识别基团组装后暴露于脂质杂化物质的外部，实现了基于脂质杂化物质的靶蛋白降解，使得构建蛋白降解工具的合成难度极大降低，通过“即插即用”模式，使得海量与靶蛋白具有结合力的化合物、多肽、抗体和核酸适配体等能够升级成为蛋白降解类药物，进而在传统脂质体、LNP相关领域中发挥新的功能，从而在科研和工业应用中实现联合疗法开发。法开发。法开发。
【技术实现步骤摘要】
一种基于脂质的蛋白降解工具、应用及其制备方法
[0001]本专利技术属于靶向药物
，尤其涉及一种基于脂质的蛋白降解工具、应用及其制备方法。
技术介绍
[0002]靶向蛋白降解工具(TPD，targeted protein degradation)是特异性地将感兴趣的蛋白质(POI，Protein of interest)劫持到细胞内蛋白质回收站，以实现靶向蛋白质降解。TPD已成为生物医学研究和制药行业的强大工具。
[0003]与传统的酶抑制/拮抗小分子药物相比，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)作为最具代表性的第一代TPD的代表成员，能够靶向降解传统难以成药的靶点，但是靶点仅限胞内蛋白。胞外蛋白和膜蛋白在疾病发生发展中扮演重要角色，基因编码的总蛋白中约40％是非胞内蛋白。为了将降解目标蛋白的范围扩大到细胞质之外，前期有研究团队开发了靶向溶酶体的嵌合体(LYTAC)，通过阳离子磷酸寡甘露糖尾连接抗体/多肽，借助甘露糖
‑6‑
磷酸受体发挥内吞进入溶酶体降解。随后，该团队利用肝细胞富含去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的特性，将LYTAC磷酸甘露糖更换为三半乳糖结构，进而升级为肝脏特异性LYTAC，LYTAC方法虽然具有应用潜力，但合成方法复杂。LYTAC是受体依赖的，需要在LYTAC结构上特殊设计，帮助蛋白复合物进入细胞，同时针对不同的细胞靶向，需要将尾巴进行更换，因此在设计和合成方面工作繁琐而困难。
[0004]目前公认的TPD的成功开发，需要设计
①
合适的靶蛋白识别基团
②
劫持蛋白进入细胞和胞内运输的受体
‑
配体匹配对，
③
启动适当的蛋白质降解机制，
④
从成药角度需要针对细胞类型特异性设计靶向能力和生物屏障穿透能力。然而，包括PROTAC、LYTAC等类似的主流TPD工具，在针对任何新POI开发工具时，都需要费力的个案设计，其中不乏需要从头合成化合物并大量筛选的过程，才能用于不同的疾病和细胞类型。
[0005]综上，现有的靶向蛋白降解工具存在设计和合成方法复杂、需要针对每一个案疾病和细胞类型独立设计，灵活性差，不便于改造，不便于体内靶向递送，不具有血脑屏障等生物屏障穿越能力的缺陷，为针对患者的靶向治疗方式带来了巨大的不便。
技术实现思路
[0006]为解决上述问题，本专利技术提供一种基于脂质的蛋白降解工具，包括：
[0007]POI识别基团，以及与所述POI识别基团连接的脂质杂化物质；
[0008]其中，所述POI识别基团包括能与POI特异性结合的抗体、蛋白、多肽、核酸适配体或小分子；
[0009]所述脂质杂化物质包括脂质体、外泌体、细胞膜以及LNP。
[0010]优选地，在所述POI识别基团与所述脂质杂化物质偶联时，所述基于脂质的蛋白降解工具是由所述脂质杂化物质处于核心，以所述POI识别基团设于外围组成的用于蛋白降解的纳米颗粒。
[0011]优选地，所述基于脂质的蛋白降解工具还包括，在所述POI识别基团与所述脂质杂化物质之间设有连接构件的所述基于脂质的蛋白降解工具；
[0012]优选地，所述连接构件的分子量为0
‑
1000kDa；
[0013]所述连接构件为聚合物连接臂和脂质连接臂中的一种；
[0014]优选地，所述聚合物连接臂包括亲水聚合物、疏水聚合物和两亲性聚合物；
[0015]优选地，所述脂质连接臂为两亲性的脂质连接臂。
[0016]优选地，在所述POI识别基团通过所述连接构件与所述脂质杂化物质偶联时，所述POI识别基团与所述连接构件构成一组连接单元；所述基于脂质的蛋白降解工具是由所述脂质杂化物质设于核心处，以与所述脂质杂化物质连接的多组所述连接构件设于中间层，并且由与所述连接构件连接的所述POI识别基团设于外围的多组连接单元组成的具有多层结构的所述基于脂质的蛋白降解工具。
[0017]优选地，所述脂质连接臂中至少包括两端，一端为能与所述脂质杂化物质相连接的亲脂末端，另一端为亲水末端；
[0018]优选地，亲脂末端为脂质分子。
[0019]优选地，所述两亲性聚合物为链状/支化分子结构的聚合物，其至少存在一个具有亲水性的分子端，以及一个具有疏水性的分子端；
[0020]优选地，所述两亲性聚合物为直链分子结构，其一端为亲水性的分子端，另一端为具有疏水性的分子端。
[0021]优选地，还包括纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒被所述脂质杂化物质包覆于所述基于脂质的蛋白降解工具的核心处；
[0022]所述纳米颗粒包括亲水性颗粒、疏水性颗粒和无机纳米颗粒；
[0023]优选地，所述纳米颗粒的粒径为5
‑
1000nm。
[0024]此外，为解决上述问题，本专利技术还提供一种如上述所述基于脂质的蛋白降解工具，在制备治疗和预防有害蛋白异常积累疾病的药物及递送系统中的应用；其中，所述有害蛋白异常积累疾病包括肿瘤、免疫系统疾病、神经退行性疾病、血液系统疾病和代谢类疾病。
[0025]此外，为解决上述问题，本专利技术还提供一种如上述所述基于脂质的蛋白降解工具，在制备针对有害蛋白异常积累疾病的检测产品/试剂盒中的应用；其中，所述有害蛋白异常积累疾病包括肿瘤、免疫系统疾病、神经退行性疾病、血液系统疾病和代谢类疾病。
[0026]此外，为解决上述问题，本专利技术还提供一种如上述所述基于脂质的蛋白降解工具的制备方法，在所述基于脂质的蛋白降解工具为所述POI识别基团与所述脂质杂化物质偶联的蛋白降解工具时，其制备方法为：将所述POI识别基团通过非共价键合到所述脂质杂化物质上；或者，将所述POI识别基团基于偶联基团通过共价键合到所述脂质杂化物质上，从而构成所述基于脂质的蛋白降解工具。
[0027]优选地，所述基于脂质的蛋白降解工具还包括所述POI识别基团通过连接构件与所述脂质杂化物质连接的蛋白降解工具；
[0028]其中，在所述基于脂质的蛋白降解工具为所述POI识别基团通过所述连接构件与所述脂质杂化物质连接的蛋白降解工具时，其制备方法为：
[0029]先将所述POI识别基团与所述连接构件偶联，构成偶联中间体；然后将所述偶联中间体连接到所述脂质杂化物质上，构成所述基于脂质的蛋白降解工具；
[0030]或者，先构建由所述连接构件作为外层且由所述脂质杂化物质作为核心的纳米复合结构；再将所述POI识别基团与所述纳米复合结构偶联，构成所述基于脂质的蛋白降解工具。
[0031]本专利技术提供一种基于脂质的蛋白降解工具、应用及其制备方法，其中所述基于脂质的蛋白降解工具包括：POI识别基团，以及与所述POI识别基团连接的脂质杂化物质；其中，所述POI识别基团包括能与POI特异性结合的抗体、蛋白、多肽、核酸适配体或小分子；所述脂质杂化物质包括脂质体、外泌体、细胞膜以及LNP。
[0032]本专利技术通过将POI识别基团修饰于脂质杂化物质的表本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种基于脂质的蛋白降解工具，其特征在于，包括：POI识别基团，以及与所述POI识别基团连接的脂质杂化物质；其中，所述POI识别基团包括能与POI特异性结合的抗体、蛋白、多肽、核酸适配体或小分子；所述脂质杂化物质包括脂质体、外泌体、细胞膜以及LNP。2.如权利要求1所述基于脂质的蛋白降解工具，其特征在于，在所述POI识别基团与所述脂质杂化物质偶联时，所述基于脂质的蛋白降解工具是由所述脂质杂化物质处于核心，以所述POI识别基团设于外围组成的用于蛋白降解的纳米颗粒。3.如权利要求1所述基于脂质的蛋白降解工具，其特征在于，所述基于脂质的蛋白降解工具还包括，在所述POI识别基团与所述脂质杂化物质之间设有连接构件的所述基于脂质的蛋白降解工具；优选地，所述连接构件的分子量为0
‑
1000kDa；所述连接构件为聚合物连接臂和脂质连接臂中的一种；优选地，所述聚合物连接臂包括亲水聚合物、疏水聚合物和两亲性聚合物；优选地，所述脂质连接臂为两亲性的脂质连接臂。4.如权利要求3所述基于脂质的蛋白降解工具，其特征在于，在所述POI识别基团通过所述连接构件与所述脂质杂化物质偶联时，所述POI识别基团与所述连接构件构成一组连接单元；所述基于脂质的蛋白降解工具是由所述脂质杂化物质设于核心处，以与所述脂质杂化物质连接的多组所述连接构件设于中间层，并且由与所述连接构件连接的所述POI识别基团设于外围的多组连接单元组成的具有多层结构的所述基于脂质的蛋白降解工具。5.如权利要求3所述基于脂质的蛋白降解工具，其特征在于，所述脂质连接臂中至少包括两端，一端为能与所述脂质杂化物质相连接的亲脂末端，另一端为亲水末端；优选地，亲脂末端为脂质分子。6.如权利要求3所述基于脂质的蛋白降解工具，其特征在于，所述两亲性聚合物为链状/支化分子结构的聚合物，其至少存在一个具有亲水性的分子端，以及一个具有疏水性的分子端；优选地，所述两亲性聚合物为直链分子结构，其一端为亲水性的分子端，另一端为具有疏水性的分子端。7.如权利要求1所述基于脂质的蛋白降解工具，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：师冰洋，郑蒙，刘洋，刘润涵，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：
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