用于分析舒更葡糖的HPLC方法技术

本发明专利技术涉及用于分析舒更葡糖的HPLC方法。本发明专利技术涉及一种使用配备有选定固定相的反相柱来分析舒更葡糖或其盐、特别是舒更葡糖钠和相关物质的新HPLC方法。相关物质的新HPLC方法。相关物质的新HPLC方法。

【技术实现步骤摘要】
用于分析舒更葡糖的HPLC方法
[0001]本专利技术涉及一种用于分析舒更葡糖或其盐、特别是舒更葡糖钠以及相关物质的新HPLC方法。本专利技术还涉及舒更葡糖或其盐、特别是舒更葡糖钠，以及已经通过本专利技术的方法分析的相关药物组合物。
[0002]专利技术背景
[0003]为了获得药物产品的市场批准，制造商必须向适当的监管机构提交详细的证据，以证明该产品适合于投放(release)市场。因此，有必要使监管机构确信该产品对于向人类施用是可接受的，并且待上市的特定药物组合物在投放时充分避免含有杂质，并且具有可接受的储存稳定性(保质期)。
[0004]因此，为了药物物质的批准而向监管机构提交的申请必须包括分析数据，该分析数据证明活性药物成分(API)或其药物组合物在制造时不含相关物质，或相关物质仅以可接受的水平存在，且药物组合物的储存稳定性是可接受的。
[0005]API和药物组合物中可能的杂质包括残余量的合成前体(中间体)、API合成期间产生的副产物、残余溶剂、API的异构体(例如几何异构体、非对映异构体或对映异构体)、API的合成或药物组合物的制备中所使用的材料中存在的污染物以及未经确认的外来物质。储存时可能出现的其他杂质包括API的降解物，例如由水解或氧化形成的降解物。
[0006]卫生主管部门具有非常严格的标准，并且制造商必须证明他们的产品相对不含杂质或在可接受的限值内，并且这些标准对于生产的每批药物产品都是可重现的。
[0007]证明API或药物组合物安全且有效所需要的测试包括纯度/化验(assay)测试和相关物质测试。纯度/化验测试确定当与已知纯度的标准品进行比较时的测试产品的纯度，而相关物质测试用于检测和定量产品中存在的所有杂质。
[0008]用于分析API或药物组合物(例如片剂、胶囊、注射溶液等)的技术选择通常是与UV
‑
可见光检测器联接的高效液相色谱法(HPLC)。API和存在的杂质(如果存在)在HPLC固定相上分离，并且它们可以使用其从UV
‑
可见光检测器获得的响应进行检测和定量。
[0009]HPLC是一种色谱分离技术，其中高压泵驱使被分析的物质或混合物与流动相(也称为洗脱液)一起通过包含固定相的分离柱。
[0010]HPLC分析可以以等度模式或梯度模式进行。在等度模式下，流动相组成始终保持不变。梯度HPLC模式通过一段时间内组成流动相的两种或更多种溶剂的百分比的逐渐变化来实现。溶剂的变化由混合器控制，该混合器在溶剂经过柱之前混合溶剂以产生流动相。如果物质与固定相强烈地相互作用，则该物质在柱中保留持续相对长的时间，然而不与固定相同样强烈地相互作用的物质更快地从柱中洗脱出来。取决于相互作用的强度，分析物的各种组分在不同的时间出现在分离柱的末端，这种不同的时间被称为保留时间，在保留时间处它们可以借助于合适的检测器诸如UV
‑
可见光检测器进行检测和定量。
[0011]舒更葡糖是6
‑
全脱氧
‑6‑
全(2
‑
羧乙基)硫代
‑
γ
‑
环糊精的国际上普遍认可的非专有名称(INN)，并且具有C
72
H
112
O
48
S8的经验式和2002.18g/mol的分子量。
[0012]已知舒更葡糖的八钠盐(化合物SGM
‑
Na)，以下称为舒更葡糖钠，在治疗上可用于逆转由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞(neuromuscular blockade)。在欧洲和美
国，舒更葡糖钠以名称Bridion
TM
销售。
[0013][0014]舒更葡糖在美国专利第RE44,733号中首次被描述。具体地，该专利的实施例4公开了舒更葡糖钠的制备，但是没有报告纯度数据。
[0015]WO2016194001A2和WO2018185784A1公开了用于纯化舒更葡糖的制备型HPLC方法，但是它们没有记载用于分析根据所公开的工艺获得的舒更葡糖钠的HPLC方法。
[0016]WO2017084401A1公开了一种使用填充有未封端材料(具体为未封端的十八烷基硅烷键合的硅胶)的柱的分析型HPLC方法。WO2017084401A1的图5描绘了通过该专利申请中公开的工艺制备的舒更葡糖钠的相关物质的色谱图，而图6、图7和图8显示了商业可得的药物组合物Bridion
TM
的相关物质的色谱图。所有色谱图都显示，以较高量存在的杂质是被称为Org48302的杂质，其在约16.2分钟
‑
16.5分钟之间的保留时间出现。刚好在Org48302之前洗脱的杂质的保留时间相对于Org48302的保留时间的差为：约0.7分钟(参见图5)、约0.4分钟(参见图6)和约0.2分钟(参见图7和图8)。这些杂质之间在保留时间上的这样的微小差异给这样的杂质的适当的鉴定和定量带来了困难，这些杂质中的一种是舒更葡糖钠中最相关的杂质，因为它们在HPLC色谱图中的对应的峰没有充分分开。此外，WO2017084401A1中使用的柱没有被适当地定义，因为只公开了固定相的化学性质，并且没有描述进一步的细节，诸如柱的尺寸。
[0017]WO2018036353A1、WO2019102009A1、WO2019184773A1、CN106565858A、CN108929389A、CN108929390A、CN110818816A、CN111040050A、CN111518228A、CN111518229A、CN111548435A和CN112538124A公开了HPLC方法，这些HPLC方法似乎涉及分析舒更葡糖的纯度但不涉及确定相关物质或至少并非所有的相关物质。
[0018]WO2021008486A1、CN105348412A、CN108456264A、CN109021147A和CN109021148A公开了HPLC方法，但是没有公开为了适当地实施这些方法的相关特征，诸如所使用的流动相的组成和/或梯度。
[0019]CN110627925A、CN110627926A和CN111196862A公开了关于相关物质分析舒更葡糖钠的HPLC方法，但它们没有记载杂质，诸如舒更葡糖钠的单OH衍生物，其被称为Org48302，
被认为是舒更葡糖的主要杂质。
[0020]这些HPLC方法中没有一种适用于包含舒更葡糖钠的药物制剂，特别是舒更葡糖钠的可注射制剂。
[0021]US2021000739A1公开了一种用于舒更葡糖钠的可注射制剂的HPLC方法，但是没有公开为了适当地实施该方法的相关特征，诸如所使用的流动相的梯度。此外，该方法似乎涉及确定单一特定的未知杂质G。
[0022]WO2021039084A1公开了一种用于舒更葡糖钠的可注射制剂的HPLC方法，但是没有公开为了适当地实施该方法的相关特征，诸如所使用的流动相的梯度。此外，该方法似乎涉及确定结构上未确定本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于分析舒更葡糖钠的HPLC方法，所述HPLC方法包括使用反相柱，所述反相柱包含具有以下的固定相：在0和1.0之间的选择性因子以及在2.0和4.0之间的疏水性因子；其中所述HPLC方法的特征在于：(i)使用两种流动相A和B，其中所述流动相A为pH 2的缓冲剂，并且所述流动相B为甲醇/乙腈95/5(v/v)；和(ii)两种流动相A和B的梯度程序为使得流动相A和流动相B的相对浓度在不小于100分钟内在70％A:30％B至52％A:48％B之间变化。2.根据权利要求1所述的HPLC方法，其中所述梯度程序包括以下步骤：时间(min)流动相A％流动相B％0.070.030.04.070.030.020.061.039.036.061.039.050.058.541.565.058.541.5100.052.048.0105.052.048.0。3.根据权利要求2所述的HPLC方法，其中所述固定相具有在0.2和0.7之间的选择性因子、在2.5和3.5之间的疏水性因子、5％至25％的碳负载、2μm至5μm的粒度和8nm至30nm的孔径，并且所述柱具有150mm至300mm的长度和2nm至10nm的内径。4.根据权利要求3所述的HPLC方法，其中所述固定相是YMC
‑
Pack Pro C18。5.根据权利要求4所述的HPLC方法，其中所述柱是YMC
‑
Pack Pro C18，250
×
4.6mm，3μm。6.根据权利要求1所述的HPLC方法，其中所述流动相A...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：摩迪康公司，
类型：发明
国别省市：