检测胎儿染色体非整倍体异常的方法、装置及存储介质制造方法及图纸

本申请公开了一种检测胎儿染色体非整倍体异常的方法、装置及存储介质。本申请检测胎儿染色体非整倍体异常的方法，包括根据待测孕妇血液游离DNA的胎儿DNA浓度、Z值、嵌合度，计算待测样本新的Z值，根据新的Z值判断胎儿染色体是否发生非整倍体异常；嵌合度为胎儿异常细胞占所有胎儿细胞的比率。本申请率先将嵌合度纳入胎儿染色体非整倍体异常检测，综合考虑胎儿DNA浓度、嵌合度和Z值三个变量计算新的Z值，能提升NIPT检测准确度，对真阳性和假阳性样本具有很好的区分度，减少假阳性；新的Z值从分布上符合正态分布，能满足目前监管和临床使用的要求，降低数据分布波动性，从而降低灰区率、降低重测率，提升检测结果稳定性。提升检测结果稳定性。提升检测结果稳定性。

【技术实现步骤摘要】
检测胎儿染色体非整倍体异常的方法、装置及存储介质


[0001]本申请涉及胎儿染色体非整倍体异常检测
，特别是涉及一种检测胎儿染色体非整倍体异常的方法、装置及存储介质。

技术介绍

[0002]胎儿染色体非整倍体异常，即胎儿染色体为非整倍体，正常胎儿的染色体为23对(46条)，即染色体呈整倍体，如果出现了染色体缺失或染色体增多，形成非整倍体，则说明胎儿染色体存在异常，即胎儿染色体非整倍体异常。
[0003]目前，临床上比较常见的胎儿染色体非整倍体异常为唐氏综合征、爱德华氏综合征和Patau综合征。
[0004]唐氏综合征(21
‑
三体综合征，Down syndrome)是21号染色体的三体现象造成的遗传疾病，常见症状有发育迟缓、特殊的面部特征以及轻度到中度的智能障碍。目前唐氏综合症并无有效的治疗方法，仅能透过生活照料及教育来改善患者的生活品质。除唐氏综合征之外，临床上比较常见的胎儿染色体非整倍体异常还包括爱德华氏综合征(18
‑
三体综合症，Edwards syndrome)和Patau综合征(13
‑
三体综合征，Patau syndrome)等，均会导致患儿发生严重发育异常。
[0005]唐氏综合征的分子生物学机制是生殖细胞在生成时21号染色体不分离，导致受精卵中含有3个21号染色体的拷贝，进而导致一系列分子与发育生物学过程的异常。由于以唐氏综合征为代表的染色体非整倍体综合征尚无有效治疗手段且尚未发现与其发病相关的特定行为或环境因素，因此，目前的主要应对手段是通过对孕妇进行产前筛查避免唐氏综合征等具有严重遗传疾病婴儿的出生，即在母亲怀孕时进行相应检测，若检测到相关指标为阳性或高风险，则通过终止妊娠来避免三体婴儿的诞生。
[0006]传统筛查通过血清学标志物，如AFP、游离β
‑
hCG、uE3、Inhibin
‑
A，进行三体风险的评估。由于血清学标志物是间接指标，并不能直接反应胎儿染色体非整倍体状态，因此灵敏度和特异性均较差。2010年前后，高通量测序技术逐渐兴起与普及，通过高通量测序技术可以精确地对母亲血浆中的游离DNA(cfDNA)进行检测和定量，进而通过目标染色体的相对含量高低来筛查包含21
‑
三体在内的染色体异常(即NIPT，Non
‑
Invasive Prenatal Testing)。2015年，《新英格兰》杂志发表文章，通过前瞻性、多中心临床试验对15841例样本进行分析表明，NIPT的性能显著优于传统筛查，其灵敏度和特异性均达到99.9％以上；相比之下，传统血清学筛查手段的灵敏度仅为78.9％，特异性仅为94.6％，证明NIPT大大提升了以唐氏综合征为代表的染色体非整倍体综合征筛查的效果。
[0007]然而，NIPT检测的性能依然有待提升。根据Zhang等人2015年发表的文章，作者对112669例具有随访结果的NIPT检测结果进行分析，发现传统NIPT的检测性能主要存在以下两方面的问题：第一，阳性预测值(PPV)有待提升。根据文章中的数据，T21的阳性预测值为92.2％，而T18的阳性预测值为76.6％，T13的阳性预测值更是仅有32.8％，显示出传统NIPT检测方法的假阳较多，阳性预测值有待提升；第二，重测率高。根据文章中的数据，112669例
样本产生了3213次重抽血，重抽血率为2.8％。重抽血意味着第一次NIPT检测值处于灰区，因此不能给出阴性或阳性的检测结果，需要重新抽一管血，再次检测。在这种情况下，孕妇不仅额外经受了一次抽血的痛苦；更重要的是，延长了NIPT检测报告结果的周期，可能导致孕妇错过最佳的干预时期，对孕妇的生命健康带来重大隐患。
[0008]因此，如何提升NIPT检测的阳性预测值，降低重测率，是胎儿染色体非整倍体异常检测的研究重点和难点。

技术实现思路

[0009]本申请的目的是提供一种改进的检测胎儿染色体非整倍体异常的方法、装置及存储介质。
[0010]为了实现上述目的，本申请采用了以下技术方案：
[0011]本申请的第一方面公开了一种检测胎儿染色体非整倍体异常的方法，包括根据待测样本孕妇血液游离DNA中的胎儿DNA浓度、Z值、嵌合度，计算获得待测样本的新的Z值，标记为Z
new
，根据新的Z值判断待测样本的胎儿染色体是否发生非整倍体异常；嵌合度为胎儿异常细胞占所有胎儿细胞的比率。
[0012]需要说明的是，本申请检测胎儿染色体非整倍体异常的方法，关键在于将胎儿DNA浓度、本申请独特的指标：嵌合度、以及传统Z值三个变量计算获得目前领域内常用且认可的新的Z值，即Z
new
。其中，“传统Z值”即根据传统的常规方法获得的Z值；本申请的“新的Z值”即本申请通过三个变量计算获得的Z值。本申请的方法，将嵌合度作为计算“新的Z值”的输入变量，有助于提升NIPT检测的准确度，对真阳性和假阳性样本具有很好的区分度，减少假阳性；新的Z值从分布上符合正态分布，不仅能够满足目前监管和临床使用的要求；而且还能够大大降低数据分布的波动性，从而降低灰区率、降低重测率，提升检测结果的稳定性。
[0013]本申请的一种实现方式中，根据待测样本孕妇血液游离DNA中的胎儿DNA浓度、Z值、嵌合度，计算获得待测样本的新的Z值，包括将胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度输入胎儿染色体非整倍体异常检测模型，获得待测样本对应的模型输出值，由模型输出值印射获得待测样本的新的Z值；其中，胎儿染色体非整倍体异常检测模型是采用若干个已知胎儿染色体情况的样本作为训练样本，训练样本包括胎儿染色体非整倍体异常的阳性样本和阴性样本，以胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度为输入，进行机器学习模型训练，获得一个综合胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度三个变量表征胎儿染色体情况的模型输出值，由此获得的模型。
[0014]可以理解，机器学习模型训练获得新的Z值只是本申请的一种实现方式，不排除还可以采用其他计算方式由胎儿DNA浓度、Z值、嵌合度计算获得本申请的新的Z值。
[0015]本申请的一种实现方式中，由模型输出值印射获得待测样本的新的Z值，包括根据待测样本的模型输出值、阳性阈值、阴性阈值、所有阴性样本的模型输出值的中位数，计算获得待测样本的新的Z值；其中，阳性阈值为阳性样本对应的模型输出值的阈值，阴性阈值是阴性样本对应的模型输出值的阈值。
[0016]需要说明的是，模型输出值，或称机器学习模型生成值，是通过胎儿染色体非整倍体异常检测模型输出的评估胎儿染色体非整倍体异常的数值，该数值无法像传统Z值一样根据统计学意义来划分阈值，只有通过训练数据的特征进行阈值划定；例如，划定阴性阈值，使得训练数据中所有的真阳性样本均不会被判定为阴性，保证模型不会产生假阴性；划
定阳性阈，使得尽可能多的真阳性样本能够被判断为阳性，同时尽可能少的原始假阳性样本被判断为阳性，从而降低假阳性以提升NIPT检测的性能；阳性阈值与阴性阈值本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种检测胎儿染色体非整倍体异常的方法，其特征在于：包括根据待测样本孕妇血液游离DNA中的胎儿DNA浓度、Z值、嵌合度，计算获得待测样本的新的Z值，根据所述新的Z值判断待测样本的胎儿染色体是否发生非整倍体异常；所述嵌合度为胎儿异常细胞占所有胎儿细胞的比率。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：根据待测样本孕妇血液游离DNA中的胎儿DNA浓度、Z值、嵌合度，计算获得待测样本的新的Z值，包括将胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度输入胎儿染色体非整倍体异常检测模型，获得待测样本对应的模型输出值，由模型输出值印射获得待测样本的新的Z值；所述胎儿染色体非整倍体异常检测模型是采用若干个已知胎儿染色体情况的样本作为训练样本，所述训练样本包括胎儿染色体非整倍体异常的阳性样本和阴性样本，以胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度为输入，进行机器学习模型训练，获得一个综合胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度三个变量表征胎儿染色体情况的模型输出值，由此获得的模型；优选地，由模型输出值印射获得待测样本的新的Z值，包括根据待测样本的模型输出值、阳性阈值、阴性阈值、所有阴性样本的模型输出值的中位数，计算获得待测样本的新的Z值；所述阳性阈值为阳性样本对应的模型输出值的阈值，所述阴性阈值是阴性样本对应的模型输出值的阈值；优选地，所有阴性样本的模型输出值的中位数，是把所有阴性训练样本再次输入胎儿染色体非整倍体异常检测模型中，获得的所有阴性样本的模型输出值的中位数；优选地，由模型输出值印射获得待测样本的新的Z值，包括以下印射方式，当待测样本的模型输出值大于阳性阈值时，Z
new
＝LD
‑
cut
p
+3；当待测样本的模型输出值小于阳性阈值、且大于阴性阈值时，当待测样本的模型输出值小于阴性阈值时，以上公式中，Z
new
为新的Z值，LD为待测样本的模型输出值，cut
p
为阳性阈值，cut
n
为阴性阈值，Med为所有阴性样本的模型输出值的中位数；优选地，根据新的Z值判断待测样本的胎儿染色体是否发生非整倍体异常，包括，新的Z值大于3判断为阳性，即胎儿染色体非整倍体异常；新的Z值小于1.96判断为阴性，即胎儿染色体正常；优选地，所述机器学习模型为线性判别分析模型；优选地，所述胎儿异常细胞为含有胎儿染色体非整倍体异常的细胞；优选地，孕妇血液游离DNA中的胎儿DNA浓度、Z值，通过孕妇血液游离DNA的高通量测序数据计算获得。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述嵌合度由公式一计算获得；公式一
公式一中，Mosaic
k
为第k条染色体的嵌合度，fra
k
为第k条染色体的相对胎儿浓度，FF为胎儿DNA浓度；fra
k
采用公式二计算获得；公式二公式二中，fra
k
为第k条染色体的相对胎儿浓度，为第k条染色体矫正后的深度的平均值，为所有常染色体校正后的深度的平均值；公式一和公式二中，k的取值为1至22；Mosaic
k
为0，说明胎儿的第k条染色体正常；Mosaic
k
为1，说明胎儿的第k条染色体完全为三体；Mosaic
k
介于0
‑
1之间，说明胎儿的第k条染色体存在嵌合；优选地，每条染色体矫正后的深度的平均值、所有常染色体校正后的深度的平均值，通过孕妇血液游离DNA的高通量测序数据计算获得。4.一种胎儿染色体非整倍体异常检测模型的构建方法，其特征在于：包括采用若干个已知胎儿染色体情况的样本作为训练样本，所述训练样本包括胎儿染色体非整倍体异常的阳性样本和阴性样本，以胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度为输入，进行机器学习模型训练，获得一个综合胎儿DNA浓度、Z值和嵌合度三个变量表征胎儿染色体情况的模型输出值，由此训练获得的模型，即胎儿染色体非整倍体异常检测模型。5.根据权利要求4所述的构建方法，其特征在于：所述胎儿DNA浓度和Z值，根据孕妇血液游离DNA的高通量测序数据计算获得；所述嵌合度为胎儿异常细胞占所有胎儿细胞的比率；优选地，所述胎儿异常细胞为含有胎儿染色体非整倍体异常的细胞；优选地，所述嵌合度由公式一计算获得；公式一公式一中，Mosaic
k
为第k条染色体的嵌合度，fra
k
为第k条染色体的相对胎儿浓度，FF为胎儿DNA浓度；fra
k
采用公式二计算获得；公式二公式二中，fra
k
为第k条染色体的相对胎儿浓度，为第k条染色体矫正后的深度的平均值，为所有常染色体校正后的深度的平均值；公式一和公式二中，k的取值为1至22；Mosaic
k
为0，说明胎儿的第k条染色体正常；Mosaic
k
为1，说明胎儿的第k条染色体完全为三体；Mosaic
k
介于0
‑
1之间，说明胎儿的第...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨杰淳，彭继光，彭智宇，孙隽，向嘉乐，刘晶娟，李婧柔，
申请(专利权)人：深圳华大基因股份有限公司，
类型：发明
国别省市：