一种普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种普芦卡必利中间体1

【技术实现步骤摘要】
一种普芦卡必利中间体1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种普芦卡必利中间体1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺的制备方法。

技术介绍

[0002]琥珀酸普芦卡必利(Prucalopride Succinate)，化学名为4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑
2,3
‑
二氢
‑
N
‑
[1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶基]‑7‑
苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐，是比利时Movetis公司开发的新一代选择性、高亲和力5
‑
羟色胺4(5
‑
HT4)受体激动药，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。2009年10月欧盟批准其用于治疗慢性便秘，2010年1月在德国上市，同年3月在英国上市，2012年10月经FDA批准上市，临床研究表明该药对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。其化学结构式如下：
[0003][0004]目前关于普芦卡必利的制备公开的方法较多，如专利CN1164233A(CN1071332C)、CN103664912B及文献普卡必利的合成,《药学与临床研究》,2011,Aug；19(4):306
‑
307等中，以4r/>‑
氨基
‑5‑
氯
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
羧酸为起始物料或关键中间体和1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺反应制得。合成路线如下所示：
[0005][0006]专利CN108976216A则通过多步反应制得4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
甲醛后与1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。合成路线如下所示：
[0007][0008]类似的，专利CN109232544A则通过多步反应制得(4
‑
氨基
‑5‑
氯
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑7‑
基)甲醇后与1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺经氧化脱氢偶联制得目标产品。合成路线如下所示：
[0009][0010]由上可知，1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺在多种合成策略中均被用作制备普芦卡必利的关键中间体。其化学结构式如下所示：
[0011][0012]根据起始物料以及伯氨基构建方式的不同，1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺的制备方法主要包括以下几种：
[0013]①
以4
‑
哌啶酮或通过其烷基化所得到的1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶酮为原料，与氮源(氨气的有机溶液、甲酸铵、盐酸羟胺)成亚胺后经氢源(催化氢化、金属氢化物、甲酸)还原制得目标产品。
[0014]具体的，专利CN102898356B以4
‑
哌啶酮盐酸盐一水合物为起始物料，在碱性条件下与1
‑
取代
‑3‑
甲氧基丙烷反应制得1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶酮，最后在氨气的有机溶液中，在氢气以及催化剂(Raney Ni和/或Pd/C)的作用下，反应制得目标产品。该路线高压反应条件更为难控，需使用高成本重金属催化剂钯碳，同样给原料药普卡必利带来重金属残留的风险。合成路线如下所示：
[0015][0016]专利CN103193699B则以4
‑
哌啶酮为起始物料，在K2CO3的碱性条件下与1
‑
溴
‑3‑
甲氧基丙烷反应制得1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶酮，最后在甲酸/甲酸铵体系中，110℃回流反应8h后制得目标产品。但该工艺需要高温长时间反应，能耗较高，同时由于目标产品的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物，纯化的难度较大。合成路线如下所示：
[0017][0018]另文献Tetrahedron Lett,2001,42(25):4257
‑
4259以Pd/C为催化剂、甲酸铵作氮源及氢源，直接将羰基还原为氨基。文献琥珀酸普卡必利的合成,《中国医药工业杂志》,2012,43(1):5
‑
8.中以饱和氨气的甲醇溶液作溶剂，经10％Pd/C催化氢化一步直接将羰基转化为氨基得到目标产品。
[0019]专利CN103508939A则以上述工艺中的关键中间体1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶酮为
起始物料与盐酸羟胺加热回流脱水制得关键中间体1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶肟，最后通过催化(Raney Ni)氢化制得目标产品。合成路线如下所示：
[0020][0021]此外，中国专利CN1143858(US6479487)同样沿用上述策略制备关键中间体1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶肟后，采用四氢铝锂还原得到相应产品。但该方法使用了四氢铝锂，实验操作需要无氧无水的环境，后处理时，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。
[0022]专利CN103351329A同样以1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶酮为起始物料，在氨的甲醇溶液或甲酸铵盐的条件下，经三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制得目标产品。合成路线如下所示：
[0023][0024]但上述工艺采用催化氢化或者金属氢化物进行还原，操作安全性较低。
[0025]②
通过不同途径制得1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)哌啶
‑4‑
甲酰胺后，在氧化剂作用下，经Hofmann重排反应后制得目标产品。
[0026]具体的，专利CN1143858(US6479487)还采用4
‑
甲酰胺哌啶、高价碘化合物二(三氟乙酰氧)碘苯[Ph本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种普芦卡必利中间体1
‑
(3
‑
甲氧基丙基)
‑4‑
哌啶胺的制备方法，其特征在于，步骤如下：步骤A：室温，将SM
‑
1、3
‑
取代丙基甲基醚、碱加入反应溶剂A中，控温至反应结束后，经后处理得中间体I
‑
1；其中，3
‑
取代丙基甲基醚中X选自Cl、Br、I、MsO、TsO中的一种；步骤B：室温，将I
‑
1、盐酸羟胺、碱、分子筛加入反应溶剂B中，控温T
B1
反应，经检测反应完毕后，过滤，再将催化剂PTSA、Lewis酸加入滤液中，继续控温T
B2
至反应结束后，经后处理得中间体I
‑
2；步骤C：室温，将I
‑
2溶解于干燥的反应溶剂C中，惰性气体保护控温T
C1
加入三氟化硼乙醚，继续控温T
C2
反应，经检测反应完毕后，控温T
C3
，加入预冷温度T
C3
的饱和碳酸氢钠溶液，继续控温T
C3
反应，经检测反应完毕后，经后处理得目标产品I；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙基胺、哌啶中的一种或其组合；步骤A中所述的反应溶剂A为乙腈、丁酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种。3.根据权利要求1所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍广龙，张乃华，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：