一种手性5-氧代吡咯烷-3-甲酸的制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学与有机手性化合物制备技术领域，特别涉及一种手性5

【技术实现步骤摘要】
一种手性5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学与有机手性化合物制备
，特别涉及一种手性5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法与应用。

技术介绍

[0002]5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸（化学结构如下: A），是一类重要的药物中间体，例如N
‑
烷基或苄基取代的5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸就是合成制备奈拉西坦的必须中间体原料；奈拉西坦是吡咯烷酮类结构的新型药物（Nebracetam），具有改善脑能量代谢和神经传递功能，对脑内胆碱能系统机能障碍有明显改善作用；而手性R/S构型的5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸可以制备得到新型的吡咯烷酮类衍生物。
[0003]5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸化学名称也可以命名为2
‑
吡咯啉酮
‑4‑
羧酸，在专利CN104447733A中研究者把1
‑
苄基
‑2‑
吡咯啉酮
‑4‑
羧酸（1
‑
苄基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸）与蛋白激酶抑制剂抗肿瘤药物达沙替尼（Dasatinib）的主要药效基团片段5
‑
芳香胺酰基
‑2‑
氨基噻唑进行化学偶联，得到了1
>‑
苄基
‑2‑
吡咯啉酮
‑4‑
酰胺类化合物，化学结构如下：该类带有达沙替尼药效团的2
‑
吡咯啉酮
‑4‑
酰胺类化合物能有效调节酪氨酸激酶的信号传导，抑制不良细胞增生和血管生长，具有较明显的抗肿瘤活性。
[0004]综上所述，5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸（2
‑
吡咯啉酮
‑4‑
羧酸）是合成包括益智类药物和抗肿瘤化合物的关键中间体，可以预见手性的R或S构型的5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸在药物化学领域会具有重要的实用价值与广泛的应用前景，故有必要提供一种手性的R或S构型的5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法与应用。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种手性5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法与应用，引入了手性中心，各手性中间体产物易于分离纯化，且具有较高的光学纯度。
[0006]为了达到解决上述技术问题的技术效果，本专利技术是通过以下技术方实现的：一种手性5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：S1、用起始原料衣康酸二甲酯（CAS：617
‑
52
‑
7）和R(+)
‑
对甲氧基甲基苯甲胺(CAS: 22038
‑
86
‑
4)在180℃加热反应。
[0007]作为优选，由于两个原料都是液体故没有使用其它有机溶剂，同时用分水器分出反应所生成的甲醇（CH3OH）以便促使反应进行得更完全；反应底物衣康酸二甲酯和R(+)
‑
对甲氧基甲基苯甲胺的当量摩尔比为1:1；反应产物是一对非对映异构体的混合物。
[0008]S2、分离第一步反应生成的一对非对映异构体，其方法是采用普通的硅胶柱层析分离法。
[0009]分离出的两个手性化合物的化学名称分别是(1R, 3R)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
羧酸甲酯（上面反应式中产物的前者）和(1R, 3S)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
羧酸甲酯（上面反应式中产物的后者），其各自的化学收率超
过60%，经高压液相色谱（HPLC）分析其d.e.值都大于90%。
[0010]作为优选，柱层析所用的淋洗剂优先采用石油醚（60
‑
90℃）和乙酸乙酯，比例（体积比）依次为3:1、2:1、1:1、1:2；石油醚（60
‑
90℃）也可使用30
‑
60℃的溜程范围，或者用正己烷代替；柱层析所用的硅胶可以是100
‑
200目或者200
‑
300目，优选200
‑
300目。
[0011]S3、分别以上一步分离出的两个非对映异构体继续反应经过酯水解和脱去氮上保护基，或者先脱去氮上保护基再水解酯即可得到两个构型的目标手性化合物(R)
‑
A和 (S)
‑
A。
[0012]作为优选，所述的S2中过柱分离得到的两个非对映异构体是油状物，与氢氧化锂（LiOH）的摩尔比1:1~1:1.5，反应使用混合溶剂甲醇和水（体积比1:1），反应温度是室温20
‑
25℃，反应时间一般为2
‑
3小时，水解反应的化学产率都超过85%；两个产物的名称分别为(1R, 3R)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
羧酸和(1R, 3S)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
羧酸；由于这两个羧酸中间体都是固体经过重结晶可以增加其光学纯度。
[0013]作为优选，所述的羧酸产物也是互为非对映异构体，再次分别与稀土化合物硝酸铈胺(Ce(NH4)2(NO3)6)反应，脱去N上的保护基（生成对甲氧基乙酰苯）得到（3R）5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸和（3S）5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸；手性羧酸底物与硝酸铈胺的摩尔比为1:1~1:2，优选1:1.5；溶剂用乙腈和水（体积比1:1），反应温度为室温20
‑
25℃，反应时间在0.5~1.5小时，优选1小时。
[0014]作为优选，所述的S2中的产物(1R, 3R)或 (1R, 3S)
‑1‑
(1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)乙基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
羧酸甲酯也可以先与硝酸铈胺在乙腈和水中反应，脱除N上的保护基制得两个构型（3R或3S）的手性5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：S1、以衣康酸二甲酯（CAS：617
‑
52
‑
7）和R(+)
‑
对甲氧基甲基苯甲胺(CAS: 22038
‑
86
‑
4)为起始原料反应制得一对非对映异构体；S2、通过普通硅胶柱层析分离开并得到这两个非对映异构体；S3、分别以这两个非对映异构体继续进行化学反应，经过酯水解和脱去氮上保护基，或者先脱去氮上保护基再水解酯分别得到两个手性构型的目标化合物(3R)
‑ꢀ5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸（(R)
‑
A）(CAS: 428518
‑
37
‑
0) 和 (3S)
‑ꢀ5‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸（(S)
‑
A）(CAS: 30948
‑
17
‑
5 )。2.根据权利要求1所述的一种手性5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法，其特征在于：所述的S1中两个起始原料反应条件是在温度180℃加热2
‑
3小时，并分馏出所生成的甲醇。3.如权利要求1所述的一种手性5
‑
氧代吡咯烷
‑3‑
甲酸的制备方法，其特征在于：所述的S2中两个原料反应完后生成的两个...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟振宇，王朝阳，钟三保，
申请(专利权)人：成都金博汇康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：