AV-951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了AV

【技术实现步骤摘要】
AV
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951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及AV
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951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]甲状腺相关眼病(Thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是主要由甲状腺机能亢进(甲亢，又称Graves
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Disease,GD)引起的一种以突眼为重要体征的器官特异性自身免疫性疾病。其临床症状表现为眼球突出、眼压增高，压迫视神经导致视神经病变；凸出的眼球使角膜暴露而易受损。这些病变不但引起视功能障碍，甚至失明，同时也造成畸形的外观，影响患者社会心理健康。TAO患者生活质量受到严重影响，其生活质量相当于糖尿病或某些癌症患者。TAO发病率高，是最主要的眼眶疾病。全球GD患病率在0.2
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1.3％之间，其中会引起轻度和中
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重度TAO的比例分别约20
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30％和5％。中
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重度TAO患者需要接受药物或手术治疗以防止或纠正受损视力和畸形外观。
[0003]TAO发病机制复杂，与遗传、环境和免疫功能紊乱等多种因素相关。在一些致病因素的影响下，免疫细胞聚集到眼部组织。眼部组织的成纤维细胞表达甲状腺中抗原促甲状腺激素受体(TSHR)，TSHR是目前公认的TAO致病自身抗原。聚集在眼部组织的T细胞结合成纤维细胞上的TSHR后被活化，并分泌一些细胞因子和炎症因子，如IFNγ(Interferonγ)、TNFα(Tumor Necrosis Factorα)、IL
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1β(Interleukin 1β)，IL
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4、IL
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5和IL
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10等。这些因子刺激成纤维细胞分泌更多的炎症因子，并合成分泌大量的透明质酸。同时脂肪中脂肪前体细胞向脂肪细胞分化能力加强。透明质酸的亲水特性引起的水肿和脂肪细胞分化导致的脂肪组织增大最终使眼球突出、眼压增高。另外TAO眼眶脂肪组织的纤维化导致组织形态改变。在TAO早期的活动期，可以通过药物抑制炎症反应快速地阻滞疾病进展并减少眼突等症状。TAO发展到后期平稳期，目前仍无药物可用逆转突眼病症，手术是唯一去除增生的脂肪组织，达到降低眼压和恢复外观的作用的方法。然而手术会破坏通过脂肪组织的血管和神经而引发脂肪粘连综合症，同时增加斜视的风险。因此最理想的治疗方法是同时抑制炎症反应、脂肪细胞分化以及透明质酸的合成，能最大限度地抑制TAO脂肪组织的病理性改变，从而减少TAO疾病发展平稳期手术的机率，免除手术带来后遗症的风险。然而用于治疗TAO药物只有2020年FDA获批针对于IGF
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1R的抗体药物Teprotumumab。虽然Teprotumumab治疗TAO非常有效，但费用昂贵，因此研究或筛选新的治疗TAO的药物有着必要性和紧迫性。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供AV
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951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术提供了AV
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951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。
[0006]较佳地，所述的药物用于抑制脂肪细胞分化。
[0007]本专利技术还提供了AV
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951在制备用于抑制细胞炎症的药物中的应用。
[0008]本专利技术还提供了AV
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951在制备用于抑制细胞的透明质酸的合成的药物中的应用。
[0009]本专利技术还提供了AV
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951在制备用于抑制细胞纤维化的药物中的应用。
[0010]本专利技术还提供了一种筛选抑制脂肪细胞分化药物的方法，其包含：
[0011]S1，接种脂肪前体细胞；
[0012]S2，加入待筛选的药物到用于诱导细胞分化的诱导剂中；
[0013]S3，培养细胞过程中更换新鲜培养液；
[0014]S4，对细胞染色，并用高内涵分析细胞的荧光强度，以荧光强度代表脂肪细胞分化的程度。
[0015]较佳地，所述的诱导剂包括：胰岛素、地塞米松、IBMX和罗格列酮。
[0016]较佳地，所述的新鲜培养液包含：胰岛素、罗格列酮和待筛选的药物。
[0017]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0018](1)本专利技术提供了AV
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951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用，AV
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951能抑制脂肪细胞分化，又能抑制炎症反应、透明质酸合成和细胞纤维化，能用于治疗TAO。
[0019](2)本专利技术还提供了一种筛选抑制脂肪细胞分化药物的方法，可高通量筛选能调控脂肪细胞分化的药物。
附图说明
[0020]图1为高内涵筛选调控脂肪细胞分化药物的流程图。
[0021]图2为未分化细胞、DMSO组和AV
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951药物组在明场和Bodipy染色下的结果图。
[0022]图3为抑制脂肪细胞分化的药物筛选结果。
[0023]图4为qRT
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PCR检测AV
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951抑制脂肪细胞分化相关基因表达的实验结果。
[0024]图5为qRT
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PCR检测AV
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951降低炎症因子表达的实验结果。
[0025]图6为qRT
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PCR检测AV
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951下调透明质酸合成酶基因表达的实验结果。
[0026]图7为qRT
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PCR检测AV
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951抑制纤维化相关基因表达的实验结果。
具体实施方式
[0027]以下结合附图和实施例对本专利技术的技术方案做进一步的说明。
[0028]脂肪细胞主要分为两类，白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞。白色脂肪细胞能以脂肪的形式储存过余的能量，主要表型是超大单一的脂滴和稀少的线粒体；相反，棕色脂肪细胞可通过产热方式消耗脂肪，主要表型包括众多小脂滴并含有大量的线粒体。另外还在有白色脂肪组织中发现的类似棕色脂肪细胞的米色脂肪细胞。眼眶脂肪组织含有棕色脂肪组织和米色脂肪组织的特性。不同种类的脂肪细胞分化受到类似的信号通路调控。脂肪前体细胞受到分化刺激后先表达C/EBPδ和C/EBPβ，C/EBPδ和C/EBPβ共同激活PPARγ和C/EBPα的表达，随后PPARγ和C/EBPα相互激活形成正向调控环路，并激活表达大多数脂肪发育相关基因，完成脂肪细胞的分化成熟过程。
[0029]目前仍未有成熟稳定的研究TAO的动物模型，虽然有实验室用TSHR的表达质粒注
射免疫小鼠能获得TAO表型的小鼠，但周期长，效率低，结果不稳定，这为开发治疗TAO的药物带来阻碍。根据TAO与脂肪的增生和脂肪组织中成纤维细胞分泌的炎症因子相关，本专利技术利用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.AV
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951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的AV
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951在制备用于抑制或治疗甲状腺相关眼病的药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于抑制脂肪细胞分化。3.AV
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951在制备用于抑制细胞炎症的药物中的应用。4.AV
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951在制备用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：金其煌，张芳，胡敬，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：