一种N-N-双-恶唑烷酮生物碱类化合物、制备方法及在医药领域的应用技术

本发明专利技术涉及一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
N
‑
双
‑
恶唑烷酮生物碱类化合物、制备方法及在医药领域的应用


[0001]本专利技术属于恶唑烷酮生物碱类化合物
，具体涉及一种N
‑
N
‑
双
‑
恶唑烷酮生物碱类化合物、所述化合物的制备方法、包含所述生物碱类化合物的药物组合物及其在医药领域的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]生物碱类化合物是一类含氮的碱性有机化合物，是天然产物中重要的一类有效成分，广泛分布于毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等植物中，根据生物碱基本结构的不同可分为60多类，如有机胺类、吡咯烷类、吡啶类等。文献调研发现生物碱的药理活性众多，主要包括抗肿瘤、抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒等，该类化合物有良好的开发应用前景。
[0004]忍冬(Lonicera japonica Thunb.)为忍冬科(Caprifoliaceae)忍冬属(Lonicera)多年生半常绿缠绕灌木，是一种具有悠久历史的常用中药，其花、茎、叶均可入。忍冬叶为忍冬科植物忍冬的干燥叶，即金银花叶，质地较厚，叶对生，呈卵形、椭圆形或长椭圆形，被覆绒毛。作为金银花的副产品，产量较大。现代研究表明忍冬叶中含有环烯醚萜类、黄酮类、有机酸、挥发油等化学成分，药理活性实验发现忍冬叶具有抗病原微生物、抗炎、抗氧化、降血脂等作用。文献报道金银花中存在生物碱类成分，而忍冬叶中生物碱类成分未见报道。

技术实现思路

[0005]为了充分发掘忍冬叶的药效物质基础，本专利技术对忍冬叶化学成分进行了研究，从中得到新型结构的N
‑
N
‑
双
‑
恶唑烷酮生物碱类同分异构体，且所得化合物具有显著的抗氧化和保肝活性，有望应用于化药的开发。
[0006]基于上述技术成果，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术第一方面，提供一种N
‑
N
‑
双
‑
恶唑烷酮生物碱类化合物，所述化合物具有如下式1或式2所示的结构：
[0008][0009]上述第一方面所述N
‑
N
‑
双
‑
恶唑烷酮生物碱类化合物，还包括式1或式2所示化合物药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、代谢产物或前药；其中，上述化合物药学上可接受的或酯主要包括为了改善所述化合物物理、化学性质所进行的成盐或成酯修饰，例如，为了改善水溶性等。
[0010]本专利技术第二方面，提供第一方面所述N
‑
N
‑
双
‑
恶唑烷酮生物碱类化合物的制备方法，以忍冬叶乙醇提取物为原料分离得到，所述分离包括如下步骤：
[0011](1)采用大孔树脂对忍冬叶乙醇提取物进行梯度洗脱，洗脱液依次为水、35～45％乙醇、55～65％乙醇、75～85％乙醇和92～98％乙醇，获取水洗脱部分，加入硅胶拌样；
[0012](2)制备硅胶柱色谱，所述柱色谱中硅胶采用二氯甲烷混匀后装柱；将上述步骤(1)中拌样后的硅胶加入柱色谱，并采用二氯甲烷
‑
甲醇进行梯度洗脱，所述洗脱液中二氯甲烷、甲醇两试剂的洗脱梯度依次为13～17:1、8～12:1、4～6:1、0.8～1.2:1(v/v)；合并上述各部分洗脱液并浓缩依次得到Fr.1～Fr.4四个部分；
[0013](3)将上述Fr.1部分加入甲醇溶液溶解，通过MCI中压制备色谱进行分离，以甲醇
‑
水体系进行梯度洗脱，上述洗脱液中甲醇的浓度依次为4～6％、13～17％、23～27％、33～37％、96～100％；收集上述洗脱液通过HPLC进行检查将相似馏分进行合并，得到Fr.1
‑
1～Fr.1
‑
10共十个组分，取组分Fr.1
‑
1通过半制备色谱进行分离纯化，流动相为乙腈
‑
0.0.08～0.12％甲酸水，得到化合物1和化合物2.
[0014]上述步骤(1)中，一些优选的实施方式如下：
[0015]所述忍冬叶乙醇提取物的制备方法如下：向粉碎后的忍冬叶中加入30～50％乙醇溶液进行加热回流，固液比为1：2.5～3.5，将回流提取的醇溶液合并过滤并浓缩至无醇味，得到上述忍冬叶提取物。
[0016]上述制备方法中，回流的加热温度为95～105℃；回流次数及回流提取时间可根据药材提取情况常规确定，考虑到提取效率，所述回流提取的次数可以为三次，每次回流时间为1.8～2.2h。
[0017]所述大孔树脂采用弱极性吸附型大孔树脂，进一步的，为苯乙烯型弱极性共聚体，具体的实例如AB
‑
8大孔树脂。
[0018]另外，上述步骤(1)中，所述水洗脱部分与硅胶以质量比1：0.8～1.2进行拌样。
[0019]上述步骤(2)中，所述洗脱液中二氯甲烷及甲醇的体积比为15:1、10:1、5:1、1:1，或为16:1、11:1、6:1、1.2:1，或14:1、9:1、4:1、0.8:1.
[0020]上述步骤(3)中，一些优选的技术方案如下:
[0021]所述洗脱液中，甲醇的溶度依次为5％、15％、25％、35％、100％，或为4％、13％、23％、33％、96％，或为6％、16％、26％、36％、100％。
[0022]所述流动相中，乙腈与甲酸水溶液的体积比为8～12：88～92，进一步的，为10：90.
[0023]本专利技术第三方面，提供一种药物组合物，所述组合物中，包括活性剂量的第一方面所述N
‑
N
‑
双
‑
恶唑烷酮生物碱类化合物。
[0024]上述第三方面所述药物组合物可行的施用方式包括但不限于用于药物制剂、营养品或护肤品的制备，上述药物制剂、营养品或护肤品的其中一个功效在于预防、改善或治疗过氧化途径相关的疾病，另一个功效在于预防、改善、修复或治疗肝损伤及肝损伤相关疾病。其中，过氧化途径相关疾病包括但不限于肿瘤、糖尿病及其并发症、血管硬化、心脑血管
疾病、肾病、辐射损伤或免疫性疾病；所述肝损伤或肝损伤相关疾病包括但不限于药物原因、酒精原因或其他疾病因素导致的肝损伤。
[0025]优选的方案中，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体；所述药物载体包括但不限于赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂或其他添加剂等。
[0026]本专利技术第四方面，提供第一方面所述N
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N
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双
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恶唑烷酮生物碱类化合物、第三方面所述药物组合物在医药领域的应用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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N
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双
‑
恶唑烷酮生物碱类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式1或式2所示的结构：2.如权利要求1所述N
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N
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双
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恶唑烷酮生物碱类化合物，其特征在于，所述N
‑
N
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双
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恶唑烷酮生物碱类化合物，还包括式1或式2所示化合物药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、代谢产物或前药。3.权利要求1或2所述N
‑
N
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双
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恶唑烷酮生物碱类化合物的制备方法，其特征在于，以忍冬叶乙醇提取物为原料分离得到，所述分离包括如下步骤：(1)采用大孔树脂对忍冬叶乙醇提取物进行梯度洗脱，洗脱液依次为水、35～45％乙醇、55～65％乙醇、75～85％乙醇和92～98％乙醇，获取水洗脱部分，加入硅胶拌样；(2)制备硅胶柱色谱，所述柱色谱中硅胶采用二氯甲烷混匀后装柱；将上述步骤(1)中拌样后的硅胶加入柱色谱，并采用二氯甲烷
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甲醇进行梯度洗脱，所述洗脱液中二氯甲烷、甲醇两试剂的洗脱梯度依次为13～17:1、8～12:1、4～6:1、0.8～1.2:1；合并上述各部分洗脱液并浓缩依次得到Fr.1～Fr.4四个部分；(3)将上述Fr.1部分加入甲醇溶液溶解，通过MCI中压制备色谱进行分离，以甲醇
‑
水体系进行梯度洗脱，上述洗脱液中甲醇的浓度依次为4～6％、13～17％、23～27％、33～37％、96～100％；收集上述洗脱液通过HPLC进行检查将相似馏分进行合并，得到Fr.1
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1～Fr.1
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10共十个组分，取组分Fr.1
‑
1通过半制备色谱进行分离纯化，流动相为乙腈
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0.0.08～0.12％甲酸水，得到化合物1和化合物2。4.权利要求3所述N
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N
‑
双
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恶唑烷酮生物碱类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述忍冬叶乙醇提取物的制备方法如下：向粉碎后的忍冬叶中加入30～50％乙醇溶液进行加热回流，固液比为1：2.5～3.5，将回流提取的醇溶液合并过滤并浓缩至无醇味，得到上述忍冬叶提取物；优选的，上述制备方法中，回流的加热温度为95～105℃；所述回流提取的次数为三次，每次回流时间为1.8～2.2h；或，步骤(1)中，所述大孔树脂采用弱极性吸附型大孔树脂；进一步的，为苯乙烯型弱极性共聚体，具体的实例如AB
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8大孔树脂；或，步骤(2)中，所述水洗脱部分与硅胶以质量比1：0.8～1.2进行拌样...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓，于金倩，赵恒强，闫慧娇，
申请(专利权)人：山东省分析测试中心，
类型：发明
国别省市：