一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种阿利克仑中间体的连续流微反应合成方法，属于医药制备技术领域。所述制备方法采用连续流微反应器技术对阿利克仑原料药关键中间体进行技术优化，以S

【技术实现步骤摘要】
一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法


[0001]本专利技术涉及医药制备
，具体涉及一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法。

技术介绍

[0002]阿利克仑(aliskiren)，CAS号：173334
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1，是由诺华公司开发的一种人肾素非肽类抑制剂，具有与天然肾素的肽链结构类似的长链结构，肾素抑制活性好，IC50达到纳摩尔。阿利克仑于2007年5月获得美国FDA批准用于治疗高血压。其化学结构式如下式I所示：
[0003][0004]如式SM8所示的化合物是阿利克仑的关键中间体，其化学结构式如下所示：
[0005][0006]目前已经见诸报道的SM8的制备工艺很多，大都是传统釜式反应器的间歇式工艺。其制备工艺中存在很多挑战，它们的合成路线繁琐，总体收率较低，多个核心中间体的分离纯化需要采用柱色谱或柱层析，而且生产制备工艺过程往往涉及到危险剧毒化学品和高危化学反应，同时还产生很多废水以及副产物，非常容易造成环境污染。
[0007]如原研诺华的专利WO2007045420公开如下的合成路线：
[0008][0009]该路线使用了氢化和内酰胺环闭合反应，氢化反应使用了Pd/C做催化剂，成品中重金属很难控制。中国专利CN101679213报道如下路线：
[0010][0011]该路线所用的试剂四正丙基过钌酸铵(TPAP)，价格昂贵，同时因反应产物为两种主要立体异构体的混合物，从而收率不高。
[0012]微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，微通道反应器具有如下优越性：a)通过设置预热装置，使物料在进入反应器前提前升温，进入反应器后即达到反应温度，比釜式反应器节省时间，反应效率提高5倍以上；b)反应装置采用连续流管道，连续流管道通过折流管箱连通，体积缩小至釜式的10％，占地面积和厂房投入大大减少；c)反应管呈螺旋状缠绕，反应物沿着螺旋管形成螺旋状切线运动，使反应物在低流速情况下获得高雷诺数(雷诺数>5500)，避免了长时间停留在反应体系中发生副反应；d)进行化学反应时，微通道反应器内的物料是釜式反应器的1％，且微通道反应器能耐4Mpa高压，是釜式的20倍。从两个方面解决了易燃易爆高毒强腐蚀(如NaN3、双氧水、环戊烯、四氮唑、浓硫酸)反应的危险性问题；e)是一个整体的管道，具有良好的密闭性，没有釜式的各种阀门和法兰连接，实现有害气体二氧化硫和氯化氢零排放，杜绝了环境污染和人身健康损害问题；f)通过在线监测设备如在线气相检测仪和液相在线监测仪实时监测化学反应结果，能在1min内调控反应温度和压力；g)多级进料装置、混合装置、预热装置和反应装置，通过连续流管道相连通，适用于多级反应的持续进行，减少了重复存料、进料的步骤，并能充分利用上一级反应的余热，提高生产效率，能耗降低；h)以水做清洗剂，在高温高压下，水可以高效清除系统中上次反应的物料残留，绿色低碳环保。因此，在微通道反应器中完成的合成过程总能够在更加短的时间范围内获得纯度更高的产品。
[0013]微反应器的逐渐推广应用使得化学物质的高效制备、细胞以及蛋白质的高通量筛选和反应动力学等的研究均获得了明显提升。
[0014]本专利技术开发了一套连续流微反应器，并开发了新的工艺路线，同时将连续流微反应技术应用于阿利克仑的关键中间体化合物SM8的新的制备工艺中，以解决过程中的原料转化率不高、危险性大和造成环境污染等问题。

技术实现思路

[0015]针对上述阿利克仑的关键中间体化合物SM8的制备方法，其存在原料转化率不高、危险性大和造成环境污染等的技术问题，本专利技术提供一种阿利克仑的关键中间体化合物SM8的连续流微反应合成方法，通过使用连续流工艺，较使用传统釜式反应器的间歇式工艺，该方法具有收率高、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。
[0016]本专利技术提供一种阿利克仑的关键中间体化合物SM8的连续流微反应合成方法。一种阿利克仑中间体，称为化合物SM8，其结构如下所示：
[0017][0018]本专利技术提供的方法，其可以以S
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苄基
‑2‑
恶唑烷酮和异戊酰氯为起始物料，在微反应器中经取代反应得到化合物SM2；化合物SM2在微反应器中经取代反应得到化合物SM3，任选后处理；化合物SM3 在微反应器中经加成反应得到化合物SM4，任选后处理；化合物SM4在微反应器中经取代反应得到化合物SM5，任选后处理；化合物SM5在微反应器中经加成反应得到化合物SM6，任选后处理；化合物SM6 在微反应器中经取代反应得到化合物SM7，任选后处理；化合物SM7在微反应器中经取代反应得到化合物SM8，任选后处理；具体的反应路线如下：
[0019][0020]具体的工艺路线如附图1所示。
[0021]一方面，本专利技术提供一种化合物SM2的制备方法，包括步骤a：把S
‑4‑
苄基
‑2‑
恶唑烷酮、二甲氨基吡啶、三乙胺和与溶剂混合后配制成溶液A
‑
1后待用，用计量泵把溶液A
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1和异戊酰氯输入微反应器系统中，反应液流出后经淬灭，进入后处理系统，得到SM2，
[0022][0023]所述步骤a中的溶剂选自甲苯、二甲苯、THF和二氯甲烷中至少的一种。优选地，所述步骤a中的溶剂为甲苯。
[0024]所述步骤a的微反应器中的反应温度为
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10℃
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20℃。在一些实施例中，所述步骤a的微反应器中的反应温度为0℃至
‑
5℃。
[0025]所述步骤a中微通道反应器中的流量为1ml/min～50ml/min。
[0026]所述步骤a中微通道反应器中S
‑4‑
苄基
‑2‑
恶唑烷酮与异戊酰氯的摩尔比为0.5：1至1.5：1。
[0027]所述步骤a中微通道反应器中反应停留时间为10秒至120秒。
[0028]所述步骤a中反应液流出后经1％氢氧化钠水溶液淬灭。
[0029]所述化合物SM2的制备方法，步骤a反应完全后，任选进行后处理。
[0030]在一些实施方式中，所述化合物SM2的制备方法，步骤a后处理包括：萃取，合并有机相，用水洗涤，干燥，去除溶剂，得到化合物SM2。
[0031]在一些实施方式中，一种化合物SM2的制备方法，包括步骤a：将S
‑4‑
苄基
‑2‑
恶唑烷酮、二甲氨基吡啶、三乙胺和与甲苯混合后配制成溶液A
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1后待用，用两台柱塞式计量泵把溶液A
‑
1和异戊酰氯以设定流量1ml/min～50ml/min输入微反应器系统中，反应液流出后经1％氢氧化钠水溶液淬灭，进入后处理系统，得到SM2。
[0032]步骤a采用连续流微反应器的制备方法，与传统的釜式反应相比，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物SM2的制备方法，包括步骤a：把S
‑4‑
苄基
‑2‑
恶唑烷酮、二甲氨基吡啶、三乙胺和与溶剂混合后配制成溶液A
‑
1后待用，用计量泵把溶液A
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1和异戊酰氯输入微反应器系统中，设置微反应器的反应温度进行反应，反应液流出后经淬灭，进入后处理系统，得到SM2，其中，所述微反应器的反应温度为
‑
10℃至20℃。2.一种化合物SM3的制备方法，包括步骤b：把SM2、N,N
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二甲基丙烯基脲配制成溶液A
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2，用计量泵把溶液A
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2、双三甲基硅基胺基锂和反式1,4
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二溴
‑2‑
丁烯输入微反应器系统中，设置微反应器的反应温度进行反应，反应液流出后经淬灭，进入后处理系统，得到SM3，其中，所述微反应器的反应温度为
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10℃至90℃。3.一种化合物SM4的制备方法，包括步骤c：把N
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溴代琥珀酰亚胺和水配制成溶液A
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3，用计量泵把SM3和溶液A
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3输入微反应器系统中，设置微反应器的反应温度进行反应，反应液流出后经分液，进入后处理系统，得到SM4，其中，所述微反应器的反应温度为10℃
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40℃。4.一种化合物SM5的制备方法，包括步骤d：把SM4、2
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甲基咪唑和甲苯配制成溶液A
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4，叠氮化钠、碳酸氢钠和纯化水配制成溶液A
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2，用计量泵把溶液A
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4和溶液A
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2输入微反应器系统中，设置微反应器的反应温度进行反应，反应液流出后经...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋涛，许慧，王芳芳，
申请(专利权)人：湖南华腾医药有限公司，
类型：发明
国别省市：