一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法技术

本发明专利技术涉及一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法，属于医药制备技术领域。所述制备方法采用连续流微反应器技术对苏沃雷生原料药关键中间体进行技术优化，以2

【技术实现步骤摘要】
一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法


[0001]本专利技术涉及医药制备
，具体涉及一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法。

技术介绍

[0002]苏沃雷生(suvorexant)，CAS号：1030377
‑
33
‑
3，是由Merck公司开发的一类新型的催眠药，2014年获得美国FDA批准用于治疗难以入睡或维持睡眠的第一个食欲素受体拮抗剂。其化学结构式如下式I所示：
[0003][0004]苏沃雷生的实际制备工艺中存在很多挑战，它们的合成路线繁琐，总体收率较低，多个核心中间体的分离纯化需要采用柱色谱或柱层析，而且生产制备工艺过程往往涉及到危险剧毒化学品和高危化学反应，同时还产生很多废水以及副产物，非常容易造成环境污染。
[0005]苏沃雷生核心中间体，化合物SM
‑
8，化学名称为：5
‑
氯
‑2‑
[(5R)
‑
六氢
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
基]苯并恶唑，其化学结构式如下所示：
[0006][0007]该中间体含有一个手性碳中心，根据构造手性碳中心的途径的不同，目前已经见诸报道的制备工艺主要分为两类：手性源以及手性拆分合成法。
[0008][0009]路线一
[0010]如路线一所示，Mangion等研究人员采取生物催化的氨基转移技术获得了对映选择性过量(ee值)大于98％的R
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
甲基
‑
[1，4]二氮杂环庚
‑1‑
基)苯并恶唑，该步反应的收率也可以超过70％。在提升收率的大前提下，相较于过渡态重金属催化型路线而言，这条工艺路线的总体收率为43％，属于环境友好型工艺。但是，当前生物催化剂的成本价格极其昂贵，同时还很难买到和量产，这严重阻碍了该工艺线路在工业规模化生产的应用前景。
[0011][0012]路线二
[0013]路线二所示的是Carl A Baxter等人于2011年公开的一个大量制备苏沃雷生原料药的生产工艺。该工艺中所采用的合成方法绕开了脱保护基的反应过程，杂质的生成量明显减少了，从而规避了采取色谱柱法提纯的步骤，减少了氨基脱CBZ保护基的反应步骤以及最终的偶联反应，从而使得制备工艺线路短而精，效率更高。优化了原始工艺路线，采用传统的手性拆分分离途径，使用手性拆分剂从外消旋化合物5
‑
氯
‑2‑
(5
‑
甲基
‑
[1,4]‑
二氮杂环庚
‑1‑
基)苯并恶唑中获得R
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
甲基
‑
[1,4]‑
二氮杂环庚
‑1‑
基)苯并恶唑，其与5
‑
甲基
‑2‑
[l,2,3]噻唑
‑2‑
基
‑
苯甲酸反应获得最终产物苏沃雷生原料药。相对路线一所示方案而言，此解决方案将为制备手性化合物R
‑5‑
氯
‑2‑
(5
‑
甲基
‑
[l,4]‑
氮杂环庚
‑1‑
基)苯并恶唑的工业化规模生产提供了更大的可能性，也是第一次报道实现了千克级别生产的合成工艺路线。但是，该路线用到硫光气、光气以及甲基乙烯基酮，这些都属于剧毒品，对环境和生产设备带来极大考验和污染，工业化生产也存在诸多安全风险。
[0014]微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，在微通道反应器中完成的合成过程总能够在更加短的时间范围内获得纯度更高的产品。微反应器的逐渐推广应用使得化学物质的高效制备、细胞以及蛋白质的高通量筛选和反应动力学等的研究均获得了明显提升。
[0015]本专利技术开发了一套连续流微反应器，同时将连续流微反应技术应用于恶唑衍生物5
‑
氯
‑2‑
[(5R)
‑
六氢
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
基]苯并恶唑的制备工艺中，以解决过程中的副反应和极易造成环境污染等问题。

技术实现思路

[0016]针对上述苏沃雷生中间体的制备方法，其存在成本高昂，工业化生产困难，反应用到剧毒原料，对环境和生产设备带来极大考验和污染，存在诸多安全风险的技术问题，本专利技术提供一种苏沃雷生中间体化合物SM
‑
8的连续流微反应合成方法，该方法具有原料易得、反应条件温和、操作简便、成本低廉、环境友好、适合工业化生产的特点。
[0017]本专利技术提供一种苏沃雷生中间体化合物SM
‑
8的连续流微反应合成方法。一种苏沃雷生中间体，名称为5
‑
氯
‑2‑
[(5R)
‑
六氢
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
1,4
‑
二氮杂卓
‑1‑
基]苯并恶唑，称为化合物SM
‑
8，其结构如下所示：
[0018][0019]本专利技术提供的合成方法，其可以以化合物SM
‑
1为起始物料，与乙基黄原酸钾成环反应得到化合物SM
‑
2；化合物SM
‑
2在微反应器中经取代反应得到化合物SM
‑
3，任选后处理；化合物SM
‑
3在微反应器中经取代反应得到化合物SM
‑
4，任选后处理；化合物SM
‑
4与甲基乙烯基酮在微反应器中反应得到化合物SM
‑
5，任选后处理；化合物SM
‑
5脱保护得到化合物SM
‑
6，任选后处理；化合物SM
‑
6经成环反应得到化合物SM
‑
7，任选后处理；化合物SM
‑
7经手性拆分得到化合物SM
‑
8，任选后处理；具体的反应路线如下：
[0020][0021]一方面，本专利技术提供一种化合物SM
‑
2的制备方法，包括步骤a：化合物SM
‑
1在反应溶剂中，于反应温度下，与乙基黄原酸钾进行成环反应，制得化合物SM
‑
2，
[0022][0023]所述反应溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的至少一种。
[0024]所述成环反应的反应温度可为60℃
‑
100℃。
[0025]在一些实施方式中，成环反应的反应温度为7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物SM
‑
5的制备方法，包括步骤d：以DMF为溶剂，分别配制一定浓度的化合物SM
‑
4、DBU和甲基乙烯基酮的溶液，将微反应器冷却到0℃
‑
5℃，将上述三种溶液以设定流量泵入微反应器系统中，反应完全后，得到化合物SM
‑
5，2.根据权利要求1所述的制备方法，前述的化合物SM
‑
4的制备方法，还包括步骤c：以DCM为溶剂，分别配置一定浓度的化合物SM
‑
3、N
‑
Boc
‑
乙二胺、缚酸剂的溶液，于5℃
‑
10℃下，将上述三种溶液以设定流量泵入微通道反应器中，反应完全后，得到化合物SM
‑
4，其中，所述的缚酸剂为三乙胺、哌啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、对二甲氨基吡啶和吡啶中的至少一种。3.根据权利要求2所述的制备方法，前述的化合物SM
‑
3的制备方法，还包括步骤b：化合物SM
‑
2与溶剂充分混合后，得到化合物SM
‑
2的混合溶液，将微反应器设置并冷却至一定温度下，将上述化合物SM
‑
2的混合溶液、卤代试剂、缚酸剂以设定流量泵入微通道反应器中，反应完全后，得到化合物SM
‑
3，其中，所述的卤代试剂为二氯亚砜、草酰氯、光气和三氯氧磷中的至少一种；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶和DMAP中的至少一种。4.根据权利要求1所述的化合物SM
‑
5的制备方法，所述步骤d中DBU与化合物SM
‑
4的摩尔比为0.6:1
‑
2.4:1。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：许慧，张安林，彭媛媛，金艳娟，
申请(专利权)人：湖南华腾医药有限公司，
类型：发明
国别省市：