低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法，涉及乙酰半胱氨酸药物组合物技术领域。药物组合物包括乙酰半胱氨酸与碳酸钠和/或碳酸氢钠的组合物。制备方法：(1)将乙酰半胱氨酸、碳酸钠和/或碳酸氢钠混合均匀，控制pH 5.0～8.5，得混合粉；(2)将混合粉在无菌下分装至注射剂瓶中，压塞，轧盖即得。或a、将乙酰半胱氨酸无菌粉在无菌下分装至注射剂瓶中，压塞，轧盖即得乙酰半胱氨酸制剂；b、将碳酸钠和/或碳酸氢钠用注射用水溶解，经过滤、灌封、灭菌后即得专用溶媒；c、按1瓶乙酰半胱氨酸制剂与1支专用溶媒一起包装即可。本发明专利技术乙酰半胱氨酸药物组合物稳定性好，硫化氢含量低，提高了产品用药安全。提高了产品用药安全。

【技术实现步骤摘要】
低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及乙酰半胱氨酸药物组合物
，尤其是一种低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002][0003]乙酰半胱氨酸本身化学性质不稳定，因此，上市后活性成分乙酰半胱氨酸会在溶液中持续降解产生“硫化氢”，国外上市产品“硫化氢”含量也会逐渐增大，接近或超过100ppm；而国内上市终端灭菌工艺产品均会超过100ppm，甚至会接近200ppm。
[0004]硫化氢是一种强烈的神经毒性化合物，空气中超过10ppm即可对人体造成危害。硫化氢由血中进人机体细胞后，与细胞色素氧化酶中二硫键结合，影响细胞色素氧化过程，阻断细胞内呼吸，导致全身性缺氧，由于中枢神经系统对缺氧最敏感，因而首先受到损害。
[0005]根据国内上市药品说明书，乙酰半胱氨酸注射液一次使用量为40ml，按照100ppm计算，每次注射用药后硫化氢进入人体血液中的量将达到4mg；而国内上市产品硫化氢含量均超过100ppm，甚至接近200ppm，因此进入人体血液中的量将比4mg量更多。我们通过市场调研后，患者在使用国内上市的乙酰半胱氨酸注射液后，均已出现不同程度的中枢系统中毒症状(见表1硫化氢急性中毒症状)。国内上市的乙酰半胱氨酸注射液用药疗程为 45天，周期较长，一日1次，如果使用硫化氢超过100ppm的产品，药物通过注射进入人体血液后，硫化氢将会持续破坏人体细胞色素氧化酶，势必会对使用患者的身体健康造成十分不利的影响，甚至危害患者健康。
[0006]此外，硫化氢具有强烈的臭鸡蛋气味，同时会对刺激咽喉或肺部，雾化吸入给药时会患者带来不适，甚至引起支气管痉挛、咳嗽等。
[0007]表1硫化氢急性中毒症状
[0008][0009]表2硫化氢的毒性
[0010]
技术实现思路

[0011]本专利技术要解决的技术问题是提供一种低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法，本专利技术制得的乙酰半胱氨酸药物组合物稳定性好，硫化氢含量低；此外，由于硫化氢微溶水，乙酰半胱氨酸与碳酸钠或碳酸氢钠反应产生的二氧化碳将会把硫化氢杂质带走，因此，进一步降低了制剂中的硫化氢含量，提高产品用药安全。
[0012]为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物，包括乙酰半胱氨酸与碳酸钠和/或碳酸氢钠的组合物。
[0013]一种低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)将乙酰半胱氨酸、碳酸钠和/或碳酸氢钠混合均匀，控制产品pH值在5.0～8.5 范围，得到混合粉；
[0015](2)将上述混合粉在无菌工艺条件下分装至注射剂玻璃瓶中，压塞，轧盖即得低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物。
[0016]或者，一种低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0017]a、将乙酰半胱氨酸无菌粉在无菌工艺条件下分装至注射剂玻璃瓶中，压塞，轧盖即得乙酰半胱氨酸制剂；
[0018]b、将碳酸钠和/或碳酸氢钠用注射用水溶解，经过滤、灌封、灭菌后即得含碳酸钠和 /或碳酸氢钠的专用溶媒；
[0019]c、按照1瓶乙酰半胱氨酸制剂与1支专用溶媒一起包装即可。
[0020]优选的，碳酸钠与乙酰半胱氨酸的质量比为0.1～0.5(w/w)。
[0021]优选的，碳酸氢钠与乙酰半胱氨酸的质量比为0.1～0.7(w/w)。
[0022]优选的，步骤(1)和步骤b中，还包含少于0.1％w/w的金属离子螯合剂EDTA或其药用盐，或者不包含金属离子螯合剂EDTA或其药用盐。
[0023]优选的，步骤(1)和步骤b中，还包含pH调节剂，或者不包含pH调节剂。
[0024]pH调节剂为枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠。
[0025]具体地，低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1) 将乙酰半胱氨酸、碳酸钠和/或碳酸氢钠、金属离子螯合剂EDTA或其药用盐、pH调节剂
混合均匀，控制产品pH值在5.0～8.5范围，得到混合粉(也可以不包含金属离子螯合剂 EDTA或其药用盐和/或pH调节剂)；(2)将上述混合粉在无菌工艺条件下分装至注射剂玻璃瓶中，压塞，轧盖即得低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物。低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的使用方法为：将低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物加入灭菌注射用水或0.9％氯化钠注射液，配制成约10％w/v的溶液后雾化吸入使用；或加入灭菌注射用水、0.9％氯化注射液、5％或10％葡萄糖注射液，配制成约10％或20％w/v的溶液，再进一步用0.9％氯化注射液、5％或10％葡萄糖注射液稀释后静脉注射使用。
[0026]或者，具体地，低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤： a、将乙酰半胱氨酸无菌粉在无菌工艺条件下分装至注射剂玻璃瓶中，压塞，轧盖即得乙酰半胱氨酸制剂；b、将碳酸钠和/或碳酸氢钠、金属离子螯合剂EDTA或其药用盐、pH调节剂用注射用水溶解，经过滤、灌封、灭菌后即得含碳酸钠和/或碳酸氢钠的专用溶媒(也可以不包含金属离子螯合剂EDTA或其药用盐和/或pH调节剂)；c、按照1瓶乙酰半胱氨酸制剂与1支专用溶媒一起包装即可。低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的使用方法为：将乙酰半胱氨酸制剂用专用溶媒溶解，配制成约10％w/v的溶液后雾化吸入使用；或用专用溶媒溶解，配制成约10％或20％w/v的溶液，再进一步用0.9％氯化注射液、5％或10％葡萄糖注射液稀释后静脉注射使用。
[0027]采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
[0028](1)改良剂型：本专利技术通过将注射液或溶液剂改进为无菌分装粉末制剂，乙酰半胱氨酸在结晶状态下稳定性明显优于溶液状态，进而提高了产品稳定性，减少毒性降解杂质“硫化氢”的生成。
[0029](2)改进处方工艺：本专利技术按照一定的处方比例，将乙酰半胱氨酸与碳酸钠和/或碳酸氢钠组合使用，使用前用专用溶媒、灭菌注射用水或大输液溶解。由于硫化氢微溶水，乙酰半胱氨酸与碳酸钠或碳酸氢钠反应产生的二氧化碳将会把硫化氢杂质带走，因此，进一步降低了制剂中的硫化氢含量。
[0030](3)提高质量标准：在英国药典2020年版“乙酰半胱氨酸注射液”质量标准基础上，将“硫化氢”控制限度由100ppm修订为20ppm，有利提高产品用药安全。
具体实施方式
[0031]下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。
[0032]实施例1
[0033]低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0034]a、将乙酰半胱氨酸无菌粉在无菌工艺条件下分装至注射剂玻璃瓶中，压塞，轧盖，制得乙酰半胱氨酸制剂；每瓶装量为0.3g(以乙酰半胱氨酸计)。
[0035]b、将12.0kg碳酸氢钠与0.20kg无水磷酸氢二钠加入注射用水溶解并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括乙酰半胱氨酸与碳酸钠和/或碳酸氢钠的组合物。2.一种如权利要求1所述的低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将乙酰半胱氨酸、碳酸钠和/或碳酸氢钠混合均匀，控制产品pH值在5.0～8.5范围，得到混合粉；(2)将上述混合粉在无菌工艺条件下分装至注射剂玻璃瓶中，压塞，轧盖即得低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物。3.一种如权利要求1所述的低硫化氢含量的乙酰半胱氨酸药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a、将乙酰半胱氨酸无菌粉在无菌工艺条件下分装至注射剂玻璃瓶中，压塞，轧盖即得乙酰半胱氨酸制剂；b、将碳酸钠和/或碳酸氢钠用注射用水溶解，经过滤、灌封、灭菌后即得含碳酸钠和/或碳酸氢钠的专用溶媒；c、按照1瓶乙酰半胱氨酸制剂与1支专用溶媒一起包装即可。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆明，陈恳，凌秀才，王青，
申请(专利权)人：海南药大生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：