一种降血糖活性化合物1，2，3-三甲基-4-(对氯苯基)-吡唑鎓盐合成方法技术

一种降血糖活性化合物1，2，3

【技术实现步骤摘要】
一种降血糖活性化合物1，2，3
‑
三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
‑
吡唑鎓盐合成方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体领域，具体说是一种1，2，3
‑
三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
‑
吡唑鎓盐合成方法。

技术介绍

[0002]吡唑啉是一种重要的五元杂环化合物，含有氮作为杂原子。如今，吡唑类作为生物分子，具有特殊的药理特性而引起了更多关注，吡唑啉衍生物目前广泛用于医药、农药和染料等领域。
[0003]吡唑啉类衍生物作为药物分子单元有着广阔的应用前景，研究表明，吡唑啉衍生物在抗菌、抗糖尿病、抗惊厥、抗炎、抗抑郁、抗肿瘤、抗癫痫、抗病毒、镇痛消炎等方面有着重要的生物活性。近年来吡唑啉衍生物1，3
‑
取代吡唑啉衍生物的研究报道也屡见不鲜，制备此类化合物所查到的文献通常是芳基取代肼、单甲基肼(MMH)和偏二甲肼(UDMH)做为起始原料通过Mannich反应获得目标产物，所得到的目标产物的进一步纯化在文献Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2001，10(3)：197
‑
200和文献Molicules2018，23，134等所描述使用剧危险的环己烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮等溶剂萃取技术或反应敏感性较剧烈的一些碱金属化合物，该方法只局限于实验室研究意义，不适合于工业化生产。中国专利申请公布号 CN109970649A又公开提到单甲基肼(MMH)工业生产所产生的大量副产物1，2
‑
二甲基肼被当做废液处理问题。关于1，2
‑
二甲基肼(SDMH)作为起始原料获得1，2
‑
取代吡唑啉衍生物的文献报道极少，也没有查到对它的商业用途。如今美国文献报道，1，2
‑
二低级烷基芳基吡唑鎓的新型组合物具有独特的药理和生物活性，由于其有趣的降血糖药理特性而引起了更多关注。其中1，2
‑
二甲基
‑3‑
取代的吡唑啉类组合物的降血糖药理活性更为突出。制备1，2
‑
二甲基吡唑啉衍生物也通常采用单甲基肼(MMH)或其单甲基肼盐酸盐为起始原料与含有活泼氢的羰基化合物、多聚甲醛通过曼尼希反应(Mannich反应)进行环合所获得1
‑
低级烷基吡唑啉的曼尼希碱”(Mannich碱)。该低级烷基Mannich碱，进一步用烷基卤化物或硫酸二甲酯进行烷基化得到相应的1，2
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二低级烷基吡唑鎓盐，但生产过程中会产生含有剧毒卤化物或硫酸二甲酯残留的大量废水、废气，对环境污染较大，且生产工艺较长、低产率、不利于工业化生产。

技术实现思路

[0004]本专利技术克服现有技术中存在的缺陷，一方面解决制备一种降血糖活性五元环化合物1，2，3
‑
三甲基
‑4‑ꢀ
(对氯苯基)
‑
吡唑鎓盐的工业化大生产工艺技术的同时，解决1，2
‑
二甲基肼工业废料使其得到充分利用，避免此类危险化合物所造成的环境污染和资源浪费，为了使工业废液更好地实现变废为宝，专利技术一种直接使用1，2
‑
二甲基肼工业废料开发1，2，3
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三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
‑
吡唑鎓盐合成工艺的安全可靠、高纯度、低成本、高收率和适合于工业化生产的可信方法。
[0005]本专利技术为解决上述技术问题，所采取的技术方案是第一工段反应物混合之前在工业原料1，2
‑
二甲基肼中加入一种能和关键杂质产生反应而不影响目标产物的相关杂质消除剂混合处理，并在第二工段反应物选用苄基类化合物、甲醛和加入适量抗氧化剂进行常规mannich反应，并且整套反应和粗品纯化步骤所用溶剂选用了工业化要求的低毒性、安全环保的常用溶剂来完成，获得的中间体用一种酸酸化成相应的吡唑鎓盐可以通过常规的冷却结晶、离心分离、干燥等方法得到高纯度的原料药1，2，3
‑
三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
ꢀ‑
吡唑鎓盐的方法包括：组成成分为1，2
‑
二甲基肼的分子式为CH3NHNHCH3；多聚甲醛分子式为(CH2O)n；所述的苄基类化合物是苄基氯、苄基酮、二苄基甲酮、苄基甲酮、苄基丙酮、对氯苄基甲酮、对氯苯基丙酮中的一种；目标产物1，2，3
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三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
‑
吡唑鎓盐分子式为C
12
N2H
18
X；所述的相关杂质消除剂是酰胺类、醋酸及其相关盐类、甲酸及其相关盐类、亚硝酸钠、酸酐、甲酸甲酯或醛酮类中的一种或两种的混合物；所述的抗氧化剂为间苯二酚、亚磷酸盐、维生素C、1
‑
丁基
‑1‑
甲基吡咯烷氯化物、槲皮苷、6
‑ꢀ
丁基酚、氯化(1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑)、特丁基对二酚、柠檬酸中的至少一种；所述的常用溶剂是无水乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙二醇溶剂中的至少一种；所述X鎓盐阴离子是由富马酸、醋酸、草酸、盐酸、硫酸、高氯酸、硼酸或三苯甲基氯中的一种形成的。
[0006]本专利技术所述方法和现有的技术制备1，2，3
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三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
‑
吡唑鎓盐方法相比具有以上描述的许多优点，工业废料1，2
‑
二甲基肼真正实现商业用途、变废为宝、降低成本、实现商业大规模生产、设备简单易操作等价值。
[0007]本专利技术方法的具体细节在下面的实施例中具体描述，这里只提供了一个此法的例子，但不应解释为限定本专利技术的范围。
具体实施方式
[0008]实施例1
[0009]根据已知方法，苄基甲基酮(苯基丙酮)的曼尼希碱是通过甲醛与二甲胺盐酸盐在乙醇中反应制备。在100ml绝对乙醇中加入0.1摩尔甲基苄基酮的曼尼希碱和0.1摩尔1，2
‑
二甲基肼的溶液，将溶液在回流温度下加热12小时，然后真空浓缩后加入三氯化铁催化剂条件下进行氯化反应得到包含1，2，3
‑
二甲基
ꢀ‑4‑
(对氯苯基)
‑
吡唑啉的残留物再蒸馏纯化收集沸点155
‑
160℃/8.0mmHg馏液，加入甲苯蒸馏脱水获得蜡状固体，Mp℃：48
‑
50℃。将0.01mol 1，2，3
‑
三甲基
‑4‑
对氯苯基
‑3‑
吡唑啉溶于35ml乙醇中，然后加入 0.01mol高氯酸搅拌，用极性小的溶剂将溶液稀释至约2倍体积，大约在5℃以下放置24小时。过滤并干燥得到的沉淀物，其中包含1，2，3
‑
三甲基
‑
4(对氯苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1，2，3
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三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
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吡唑鎓盐合成方法的技术方法，其特征在于：第一工段反应物混合之前工业原料1，2
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二甲基肼中加入一种能和关键杂质产生反应而不影响目标产物的相关杂质消除剂混合处理，第二工段反应物选用苄基类化合物、甲醛和加入适量抗氧化剂进行常规mannich反应，并且整套反应和粗品纯化步骤所用溶剂选用了工业化要求的低毒性、安全环保的常用溶剂，获得的中间体用一种酸酸化成相应的吡唑鎓盐可以通过常规的冷却结晶、离心分离、干燥等方法得到高纯度的原料药1，2，3
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三甲基
‑4‑
(对氯苯基)
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吡唑鎓盐的方法。2.根据权利要求1所述的苄基类化合物是苄基氯、苄基酮、二苄基甲酮、苄基甲酮、苯基丙酮、对氯苄基甲酮、对氯苯基丙酮中的一种；目...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿依别克，
申请(专利权)人：阿依别克马力克，
类型：发明
国别省市：