反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，公开了反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途。本发明专利技术提供了结构如式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的制备方法包括两步反应：步骤1，以式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐为起始原料，经缩合反应制得式Ⅱ化合物；步骤2，将式Ⅱ化合物与还原剂发生还原反应得到式Ⅰ所示反式金刚烷氨衍生物。本发明专利技术的反式金刚烷氨衍生物相对盐酸氨溴索，在治疗肺损伤和咳嗽具有更优的药效，可用于治疗肺损伤和咳嗽药物的制备，尤其是用于治疗急性肺损伤和难治性咳嗽药物的制备。损伤和难治性咳嗽药物的制备。损伤和难治性咳嗽药物的制备。损伤和难治性咳嗽药物的制备。

【技术实现步骤摘要】
反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐及制备方法，以及包含反式金刚烷氨衍生物或其盐的组合物和组合物的用途。

技术介绍

[0002]肺损伤是由不同致伤因素导致的肺实质的损伤，可表现为肺裂伤、肺挫伤和肺爆震伤。最常见的是肺挫伤，其发生率为钝性胸部伤的30％～75％，病死率为14％～40％。肺部外伤、肺部手术、肺部感染、肺栓塞等也可导致肺损伤。肺损伤在全球范围内的比率不断攀升，无特效性的药物，主要为镇痛药物、抗感染药物。因此，临床急需安全、有效的可治疗肺损伤的药物，尤其是治疗急性肺损伤的药物。
[0003]咳嗽是呼出气道中的痰和异物的生物防御反应之一，但是如果持续过度，则会导致生活质量(QOL)下降。咳嗽临床常见，尤其是持续时间＞8周的慢性咳嗽，占呼吸科门诊1/3以上，严重影响了患者的工作和日常生活，气道神经源性炎症导致的咳嗽敏感性增高是其重要机制。欧美各国的问卷调查显示高达9～33％的人员存在不同程度的咳嗽；在日本，慢性咳嗽的发生率根据报告而有所不同，但大约为2％～10％；2006年，中国广州地区1087名大学生调查显示，咳嗽发生率为10.9％，其中慢性咳嗽发生率为3.3％，推测社区人群将更高。目前没有批准用于治疗慢性咳嗽的药物。常用镇咳治疗剂有可待因，右美沙芬等，但中枢镇咳药经常发生便秘和嗜睡等副作用。因此，临床急需安全、有效的可治疗咳嗽的药物，尤其是治疗慢性咳嗽的药物。
[0004]氨溴索在多国批准了伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。因此，氨溴索的主要功效为祛氮，其对肺损伤，尤其是急性肺损伤的治疗效果不佳，同时日本还批准了氨溴索用于咳嗽的治疗。
[0005]专利CN201910671508.7公开了二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用，所公开二溴苄基衍生物是对氨溴索上环己烷进行结构改造所得。其公开的二溴苄基衍生物相对于盐酸氨溴索而言，具有更好生物利用度和更优的祛痰效果。目前，未见任何关于反式金刚烷氨衍生物用于预防和治疗肺损伤和咳嗽方面的相关报道，特别是对急性肺损伤和难治性咳嗽相关的报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的之一在于，提供一种如式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐。
[0007]本专利技术的目的之二在于，提供式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
[0008]本专利技术的目的之三在于，提供包括式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0009]本专利技术的目的之四在于，提供该组合物的用途。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]本专利技术所述的结构如式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐，
[0012][0013]本专利技术的部分实施方案中，所述药学上可接受的盐由反式金刚烷氨衍生物与酸形成。
[0014]所述酸为药学上可接受的无机酸或有机酸，其中无机酸选自盐酸、氢硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸；所述有机酸选自甲酸、醋酸、乙酸酐、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、酒石酸、偏酒石酸、抗坏血酸、没食子酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、植酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1，5
‑
萘二磺酸、2
‑
萘二磺酸、樟脑磺酸、氢基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡萄酸、葡糖醛酸；优选地，所述药学上可接受的酸为盐酸、氢硫酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸。
[0015]本专利技术的部分实施方案中，所述药学上可接受的盐包括乙酸盐、硫酸氢盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或硫酸盐。
[0016]本专利技术的部分实施方案中，所述药学上可接受的盐选自，
[0017]反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]金刚烷
‑1‑
醇盐酸盐，
[0018]反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]金刚烷
‑1‑
醇硫酸氢盐，
[0019]或反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]金刚烷
‑1‑
醇氢溴酸盐。
[0020]优选地，所述药学上可接受的盐为结构如式V所示的盐酸盐，
[0021][0022]本专利技术所述的结构如式I所示反式金刚烷氨衍生物的制备方法，包括两步反应：
[0023]步骤1，以式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐为起始原料，经缩合反应制得式Ⅱ化合物；
[0024]步骤2，将式Ⅱ化合物与还原剂发生还原反应得到式Ⅰ所示反式金刚烷氨衍生物；
[0025]其反应式为：
[0026][0027]本专利技术的部分实施方案中，还包括步骤3，将式I化合物与酸发生成盐反应制得式I化合物的盐，其反应式为：
[0028][0029]本专利技术的部分实施方案中，所述还原剂包括但不限局于硼氢化钠或者硼氢化钾。
[0030]本专利技术的部分实施方案中，式Ⅳ化合物的盐包括但不限局于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐。
[0031]所述步骤1中，包括将反应溶剂、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物或其盐、缚酸剂、干燥剂加入到反应釜中，加热搅拌反应，制得式Ⅱ化合物。
[0032]起始原料式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物的摩尔比为1:0.8～1:2.0，优选为1:1～1:1.5。
[0033]所述缚酸剂包括选自无机碱或/和有机碱；优选地，所述无机碱包括但不限局于碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钠中的任意一种或几种；
[0034]优选地，所述有机碱包括但不限局于甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、N，N
‑
二异丙基乙胺中的任意一种或几种。
[0035]式Ⅲ化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:5.0，优选为1:1～1:1.5。
[0036]所述反应溶剂包括但不限局于乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或几种；
[0037]优选地，式Ⅲ化合物(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苯甲醛)和反应溶剂的质量体积比为1:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式I所示的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐由反式金刚烷氨衍生物与酸形成。3.根据权利要求1或2所述的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括乙酸盐、硫酸氢盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或硫酸盐。4.根据权利要求3所述的反式金刚烷氨衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自，反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]金刚烷
‑1‑
醇盐酸盐，反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苄基)氨基]金刚烷
‑1‑
醇硫酸氢盐，或反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟霞，董波，张海，曾燕群，徐霞，江杰，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：