一种盐酸托莫西汀脂质体、制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸托莫西汀脂质体、制剂及其制备方法，所述盐酸托莫西汀脂质体包括盐酸托莫西汀、磷脂、膜流动性调节剂，通过脂质体技术对盐酸托莫西汀进行包封，不仅解决了盐酸托莫西汀高度苦味的问题，还通过进一步优化技术方案，提高了脂质体的包封率，从而提高载药量，后续制备的制剂稳定性高。的制剂稳定性高。的制剂稳定性高。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸托莫西汀脂质体、制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种盐酸托莫西汀脂质体、制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]注意缺陷与多动障碍(ADHD)，俗称多动症，指发生于儿童时期，与同龄儿童相比，以明显注意集中困难、注意持续时间短暂、活动过度或冲动为主要特征的一组综合征。多动症是在儿童中较为常见的一种障碍，其患病率一般报道为3％
‑
5％，男女比例为4:1。
[0003]盐酸托莫西汀用于治疗注意缺陷多动障碍的非中枢神经刺激药物，为去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍。盐酸托莫西汀的药物剂型最早为胶囊剂，后来为方便不同人群，特别是儿童用药，进一步开发了盐酸托莫西汀口服液。但是由于盐酸托莫西汀是一种高度苦味的水溶性药物，且服用后苦味的后劲较强并持久，极大程度的影响患者用药顺应性，尤其是儿童。
[0004]欧洲专利EP3003384通过加入一定的糖精钠、山梨醇、麦芽糖醇和黑莓香精等多种矫味剂的方式，制备得到口感合适的盐酸托莫西汀口服溶液，但是矫味剂也仅能略微改善口感，该溶液也具有一定强烈的后苦，且入食大量的山梨糖醇会引起一些肠胃问题，如肠胃痛、胀气和程度不同的腹泻等。
[0005]中国专利CN112451476公开了一种盐酸托莫西汀口服液，包含盐酸托莫西汀、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、pH调节剂、防腐剂、香精、50％乙醇和水，利用包合技术并结合适量的矫味剂来解决盐酸托莫西汀的苦味问题，同时一定程度上提高药物的稳定性。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种盐酸托莫西汀脂质体，通过脂质体技术对盐酸托莫西汀进行包封，不仅解决了盐酸托莫西汀高度苦味的问题，还进一步优化技术方案，提高了脂质体的包封率，从而提高载药量，为后续制备成片剂、胶囊剂、口服液等制剂带来便利。
[0007]具体而言，本专利技术的技术方案如下：
[0008]本专利技术利用磷脂类化合物对盐酸托莫西汀进行包裹，又加入膜流动性调节剂渗入磷脂膜中进行镶嵌，起到缓冲调节的作用。
[0009]进一步的，选择用磷脂酰甘油(PG)对盐酸托莫西汀进行包裹，由于磷脂酰甘油分子极性头基带负电荷，可与带正电的胆固醇分子发生静电吸附作用，使胆固醇的羟基集团朝向亲水面，脂肪族的链朝向并平行于磷脂酰甘油双分子层中心的烃链，由此镶嵌入膜，在此基础上，又加入一定量的西黄蓍胶，西黄蓍胶有三个作用，第一，西黄蓍胶本身具有一定粘性，它的加入能够一定程度上改善膜的流动性，在磷脂酰甘油双分子层发生有序、无序的排列变化时，能够增加膜排列的有序性，降低膜的流动性，防止药物渗漏，第二，能够促进乳化，缩短乳化时间，提高效率，第三，西黄蓍胶的加入可以减少胆固醇的加入，现有技术中，当胆固醇在磷脂双分子层膜所占摩尔比为50％时，才能起到改变膜流动性的作用，西黄蓍
胶的加入后，专利技术人发现可以减少胆固醇的用量。
[0010]经过大量实验，专利技术人得到最佳比例，以重量比计算，盐酸托莫西汀：磷脂酰甘油：胆固醇：西黄蓍胶＝10：20
‑
50：2
‑
5：1
‑
3，所制备的盐酸托莫西汀脂质体质量较好，如果磷脂酰甘油过少，会引起药物的包裹不完全，包封率低，已被包裹的药物也容易渗漏，如果磷脂酰甘油用量过多，会使得药物包裹不均匀，载药量过低，递送药物的效率也会大大降低；另外，胆固醇和西黄蓍胶可以起到协同改善膜流动性的作用，胆固醇过多会增加人体摄入量，带来潜在风险，过少，改善膜流动性的效果不佳，西黄蓍胶的用量同样也十分慎重，过多会导致溶液过于黏稠，过少则协同胆固醇调节膜流动性的效果不显著，会导致药物容易渗漏，脂质体不稳定，因此，胆固醇和西黄蓍胶这二者的最佳重量比范围是2:3
‑
5:1。
[0011]本专利技术还提供了一种适合于制备上述盐酸托莫西汀脂质体的方法，包括以下步骤：将磷脂和膜流动性调节剂溶于有机溶剂，加入盐酸托莫西汀水溶液混合，超声，形成乳状液，减压旋转蒸发，去除有机溶剂，加入缓冲溶液，得到悬浊液，超速离心，超声，微滤，得到盐酸托莫西汀脂质体。
[0012]具体的，方法为：将配方量的磷脂酰甘油、胆固醇、西黄蓍胶溶于三氯甲烷和乙醇的混合溶剂中(三氯甲烷和乙醇的体积比为3
‑
5:1)，加入盐酸托莫西汀水溶液混合，室温下超声5
‑
10min，形成乳状液，25℃
‑
35℃减压旋转蒸发，去除有机溶剂，加入0.01M的PBS缓冲液(pH＝7.5
‑
8.5)，得到悬浊液，超速离心，超声，微滤，得到盐酸托莫西汀脂质体。
[0013]进一步的，可以对所得到的盐酸托莫西汀脂质体进行冻干处理，方便储存以及后续固体制剂的制备。
[0014]进一步的，上述盐酸托莫西汀脂质体，可以与药学上能够接受的辅料制成制剂，所述制剂包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。
[0015]所述片剂和胶囊剂的规格为10mg、18mg、25mg、40mg、60mg。
[0016]所述口服液为100ml：400mg。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0018](1)通过脂质体技术对盐酸托莫西汀进行包封，解决了盐酸托莫西汀高度苦味的问题，使得制剂的口感较好，更适于儿童服用。
[0019](2)进一步优选脂类膜材以及膜流动性调节剂，优化制备工艺提高了脂质体的包封率，从而提高载药量，提高脂质体的稳定性，降低渗漏率。
[0020](3)通过制备盐酸托莫西汀脂质体，再进一步制备成制剂，提高了制剂的稳定性。
附图说明
[0021]图1盐酸托莫西汀脂质体结构示意图
[0022]图2实施例1
‑
3、对比实施例1脂质体粒径分布图
[0023]图3实施例1
‑
3、对比实施例1脂质体载药量、包封率
[0024]图4实施例1
‑
3、对比实施例1脂质体渗漏率
[0025]图5脂质体膜材料对载药量、包封率、渗漏率的影响
[0026]图6制备方法对包封率、渗漏率的影响
[0027]图7本专利技术盐酸托莫西汀脂质体胶囊与市售盐酸托莫西汀胶囊加速试验含量比较
[0028]图8本专利技术盐酸托莫西汀脂质体口服液与市售盐酸托莫西汀口服液加速试验有关
物质含量比较
[0029]图9口感评价
具体实施方式
[0030]为了使本专利技术的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术做进一步的说明，但是本专利技术的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本专利技术。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本专利技术构思的改变或等同替代均包括在本专利技术的保护范围之内。
[0031]实施例1盐酸托莫西汀脂质体
[0032][0033][0034]制备方法：
[0035]将配本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸托莫西汀脂质体，其特征在于，包括盐酸托莫西汀、磷脂、膜流动性调节剂。2.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀脂质体，其特征在于，所述磷脂为磷脂酰甘油。3.根据权利要求1所述的盐酸托莫西汀脂质体，其特征在于，所述膜流动调节剂为胆固醇和西黄蓍胶。4.根据权利要求3所述的盐酸托莫西汀脂质体，其特征在于，所述胆固醇与西黄蓍胶的重量份比为2:3
‑
5:1。5.根据权利要求4所述的盐酸托莫西汀脂质体，其特征在于，所述盐酸托莫西汀、磷脂、胆固醇、西黄蓍胶，以重量比计算为：10：20
‑
50：2
‑
5：1
‑
3。6.一种制备权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋桂华，于素平，张岩，孙萌萌，
申请(专利权)人：河南中医药大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：